Carcinoma della Cervice Uterina

Richiami di anatomia della cervice uterina

La cervice uterina costituisce il collo dell’utero. In essa possiamo distinguere un orifizio esterno, che si affaccia nel canale vaginale, un orifizio interno, che si affaccia nella cavità uterina che a loro volta delimitano un canale centrale. La porzione esterna, chiamata esocervice, è costituita da epitelio squamoso pluristratificato ed è in diretta continuità con la mucosa vaginale.dell’utero. In essa possiamo distinguere un orifizio esterno, che si affaccia nel canale vaginale, un orifizio interno, che si affaccia nella cavità uterina che a loro volta delimitano un canale centrale.

Risalendo verso l’utero, subito dopo l’esocervice, troviamo l’endocervice. Questo tratto di mucosa riveste il canale cervicale mediante un epitelio cilindrico monostratificato mucosecernente e si continua verso l’alto con la mucosa uterina.

La zona di confine tra esocervice e endocervice prende nome di giunzione squamo-colonnare. La porzione situata tra la giunzione squamo colonnare e l’endocervice prende nome di zona di trasformazione così chiamata in quanto, durante la vita, l’epitelio colonnare monostratificato va in contro a fenomeni di metaplasia squamosa, indotta soprattutto dal pH acido vaginale, con conseguente risalita verso il canale cervicale della giunzione squamo colonnare. Istologicamente questa zona è identificata dalla presenza delle cisti di Naboth, ovvero di cellule cilindriche mucosecernenti che rimangono inglobate all’interno dell’epitelio metaplasico.

Quindi, a seconda della localizzazione della giunzione, parleremo di:

• Ectropion: quando questa viene a trovarsi nella porzione vaginale, ovvero esternamente all’orifizio cervicale esterno. Questa condizione è presente dall’infanzia e per tutto il periodo fertile della donna.
• Entropion: quando la giunzione viene a trovarsi all’interno del canale cervicale. La risalita avviene gradualmente. Questa condizione si presenta nella donna nel periodo post menopausale. Dovuta all’atrofia uterina che si ha dopo la menopausa.

Lesioni neoplastiche della cervice uterina

La giunzione squamo colonnare ha una notevole valenza in ambito ginecologico ed oncologico in quanto zona altamente suscettibile per il carcinoma della cervice uterina. Questo tumore ha origine dalle cellule metaplasiche immature in attiva moltiplicazione della zona di trasformazione. L’epitelio squamoso a questo livello può determinare una trazione a carico dell’epitelio cilindrico mucosecernete, ad esempio durante i rapporti sessuali, con conseguenti lacerazioni che possono favorire l’ingresso del papilloma virus.

Carcinoma della cervice uterina – Epidemiologia

• Quarta neoplasia, per frequenza, nel sesso femminile.
• Età media d’insorgenza delle forme invasive-> 50 anni (nota bene: l’età media delle forme intraepiteliali è 30 anni).
• In Italia 3700 nuovi casi/anno (valore in diminuzione grazie alla diagnosi precoce)

Carcinoma della cervice uterina – Eziologia

L’agente maggiormente implicato è il papillomavirus umano (HPV).

Di questo virus se ne conoscono 100 diversi sottotipi, 30 di questi sono i principali responsabili delle infezioni della regione ano-genitale.

In base alla capacità di determinare trasformazione neoplastica questi virus sono divisi in:

• virus a basso rischio-> sottotipi 6-11-42-43-44-54-55. Causano lesioni benigne (condilomi acuminati, papillomi, verruche)
• virus a rischio intermedio-> sottotipi 30-34-39-40-56-57-61-62-72-83-84. Hanno potenziale cancerogeno intermedio. Riscontrati in tumori non ginecologici come cancro della laringe, nella malattia di Bowen, nel tumore del seno mascellare.
• virus ad alto rischio-> sottotipi 4-16-18-31-33-35-45-51-52-58-59. Frequentemente associati a trasformazione neoplastica della cervice uterina. Hanno alto potenziale oncogeno.

Carcinoma della cervice uterina – Fattori di rischio

• Precoci rapporti sessuali
• Partner multipli
• Partner ad alto rischio (uomini che a loro volta hanno avuto molte partner)
• Nessun esame di screening
• Basso livello socio-economico
• Scarsa igiene personale
• Fumo di sigaretta
• Infezioni genitali
• Stati di immunodepressione, infezione da HIV, steroidi
• Predisposizione genetica
• Infezione da HPV

Carcinoma della cervice uterina – Fisiopatologia

L’HPV è un virus a DNA a doppia elica, rivestito da un involucro capsidico di natura proteica. Affinchè il virus si replichi, è necessario che il DNA si sia integrato nel genoma della cellula ospite.

Nel genoma possiamo identificare 2 regioni:

• Early (E): codifica le proteine da E1 a E8. Tra queste le più importanti nella patogene si della malattia sono E6 e E7, responsabili dell’effetto oncogeno del papilloma.
• Late (L): codifica per le proteine strutturali del capside L1 (proteina maggiore) e L2 (specifica per ogni ceppo virale).

Ciclo vitale del virus:

• Fase episomale (FASE NON PRODUTTIVA)-> il DNA virale non è integrato. Corrisponde allo stadio d’infezione sub-clinica.
• Fase replicativa (FASE PRODUTTIVA)-> il DNA è integrato e il virus si replica. Corrisponde allo stadio d’infezione clinica; le cellule subiscono l’effetto citopatico (coilocitosi).
• Fase di attivazione-> espressione delle oncoproteine E6-E7 dell’HPV responsabili della trasformazione neopastica.

E6 ed E7 sono in grado di inattivare gli oncosoppressori cellulari p53 e pRB.

• E6 inattiva p53. Quest’ultima è un oncosoppressore conosciuta anche con il nome di “guardiano del genoma”. Blocca il ciclo cellulare e attiva i meccanismo di riparazione del DNA. Se i danni a carico del DNA sono irreversibili induce apoptosi cellulare.
• E7 inattiva pRB responsabile dell’arresto del ciclo cellulare e dei processi di riparazione del DNA.

Nota bene: l’infezione è trasmissibile nella fase proliferante. Quando il virus si trova nella fase episomale, ovvero la fase non produttiva, l’infezione non è trasmissibile.

Storia naturale dell’infezione da Papilloma virus

Una volta avvenuta l’infezione si può avere:

• Regressione-> avviene nel 34% dei casi. Questa condizione si ha soprattutto negli immunocompetenti. La paziente guarisce completamente dalla malattia.
• Peristenza-> avviene nel 41% dei casi. A sua volta predispone alla progressione.
• Progressione-> avviene nel 25% dei casi. Tuttavia l’infezione da parte di HPV 16 e 18 è associato ad un tasso di progressione pari al 90%. La malattia evolve verso il carcinoma invasivo.

Carcinoma della cervice uterina – Anatomia patologica

Le alterazioni cellulari sono classificate secondo:

Carcinoma della cervice uterina – Diagnosi

Pap-test

Esame in grado di svelare le lesioni citologiche precursori della neoplasia cervicovaginale e per questo importante per la diagnosi precoce.

Viene utilizzato lo speculum vaginale, la spatola di Ayre (spatola di legno) che viene fatta ruotare a livello dell’orifizio uterino esterno, il cytobrush (o cervex brush), una spazzola  che viene introdotta nel canale cervicale e successivamente ruotata al suo interno per facilitare lo sfaldamento delle cellule epiteliali.

Il campionamento deve avvenire a livello della giunzione squamo colonnare e per questo il campione dovrà contenere contestualmente cellule squamose e colonnari.

Il materiale prelevato potrà essere trattato secondo due metodiche:

• fissato e colorato secondo la metodica di Papanicolau
• citologia in fase liquida-> il prelievo è immerso in terreno liquido (thin-prep)

Nella metodica Thin-prep, il prelievo verrà inserito in una provetta contenente etanolo-metanolo che ripulisce le cellule da muco ed emazie. Successivamente la provetta viene sottoposta a centrifugazione  e in seguito trasferita su vetrino.

Hybrid Capture 2

Esame eseguito insieme al Pap-test o in caso di esito positivo o dubbio. Viene ricercato il DNA virale all’interno del prelievo.

Test di ibridazione molecolare che consente di stabilire il ceppo virale.

• Usa sistemi in fase liquida
• Permette di valutare ceppi a basso ed alto rischio oncologico
• Non dà informazioni sull’integrazione del virus nel genoma cellulare

L’adeguatezza del prelievo e la descrizione citologica sono classificati secondo il SISTEMA di BETHESDA (2001).

Se i test sopra citati sono positivi si eseguono gli esami di secondo livello.

Colposcopia

Eseguito mediante colposcopio, strumento che permette di illuminare e di effettuare ingrandimenti fino a 40x. La cervice viene esposta mediante speculum bivalve.

Prima fase: osservazione dell’architettura vascolare

Inizialmente si  effettua rimozione del muco, osservazione con filtro verde utilizzano ingrandimenti che permettono una visione panoramica. Viene osservata la trama vascolare.

Seconda fase: applicazione di acido acetico al 3-5% per 15 secondi

La soluzione determina rigonfiamento dei tessuti e agglutinazione proteica. In caso di epitelio anormale (displasico), la maggior densità nucleare e la maggior presenza di proteine, determinerà il massimo dell’agglutinazione con conseguente aspetto bianco perlaceo del tessuto.

 Terza fase: applicazione di soluzione iodo-iodurata di Lugol (test di Schiller)

La soluzione iodo iodurata si legherà al glicogeno presente nelle cellule squamose colorandosi di marrone scuro. Il glicogeno al contrario è assente nelle cellule cilindriche e nelle cellule anomale per questo tali tessuti non vengono colorati.  

Mediante esame colposcopico è possibile localizzare le lesioni ed eseguire su di esse una biopsia mirata oppure una conizzazione.

La conizzazione permette di asportare sezioni radiate di cervice uterina con base l’orifizio esterno e con apice un punto del canale cervicale. Ha valenza sia diagnostica che terapeutica (per lesioni non invasive).

Immunoistochimica ed RNA test

Questi esami permettono di identificare l’espressione virale di E6 ed E7 implicati nei fenomeni di trasformazione neoplastica e in grado quindi di infleunzare la prognosi della paziente.

• Immunoistochimica-> serve ad evidenziare l’accumulo intracellulare di p16 mediante colorazioni immunoistochimiche. L’accumulo di p16 è legato all’attività di E7 su pRB ed è per questo definito marker secondario o marker di progressione.
• RNA-test-> esame specifico per evidenziare l’espressione e la trascrizione degli oncogeni E6 ed E7.