Malattia di Lyme

Note storiche: I primi casi di malattia di Lyme furono descritti nel 1976 in un gruppo di bambini del Comune di Old Lyme della Contea di New London nel Connecticut (USA). Cinque anni più tardi Willy Burgdorfer evidenziò le spirochete responsabili della malattia dei bambini.

In origine la malattia era chiamata “artrite di Lyme” dato che la manifestazione clinica principale era proprio l’artrite, ma in seguito si capì il carattere sistemico dell’affezione che cominciò quindi ad essere descritta con il nome di “malattia di Lyme”.

 

Malattia di Lyme – Definizione

è una rara zoonosi provocata dal batterio spirocheta Borrelia Burgdorferi che viene trasmesso all’uomo tramite le zecche “dure”. La malattia si presenta con caratteri sistemici.

è una malattia che comporta l’esenzione del ticket (con codice di esenzione fissato dall’Istituto Superiore di Sanità: RA0030)

Malattia di Lyme – Epidemiologia

Essendo una malattia rara ha una prevalenza inferiore ai 5 casi ogni 10.000 abitanti (soglia per le malattie rare fissata dall’UE).

 

L’infezione avviene soprattutto nei mesi estivi e autunnali.

Dato che il vettore che trasmette il batterio all’uomo è la zecca “dura”, sono più colpite le popolazioni rurali e i soggetti che soggiornano nelle campagne e nei boschi.

La malattia è stata descritta in entrambi i sessi e a qualsiasi età.

 

Malattia di Lyme – Eziologia

L’agente responsabile della malattia è Borrelia Burgdorferi, un batterio a forma di spirale con cilindro protoplasmatico, circondato da membrana citoplasmatica interna ed esterna. E’ dotato di 7-11 flagelli assiali, fissati ad ambedue le estremità, le cui contrazioni consentono al batterio di muoversi.

E’ un batterio microaerofilo (richiede basse concentrazioni di ossigeno) e cresce in terreni complessi alla temperatura di 33°C. Contiene oltre 100 proteine con potere antigenico: sono le Outer-Surface Proteins.

Ha DNA cromosomico e 4-9 elementi plasmidici.

 

Malattia di Lyme – Patogenesi

Il serbatoio naturale del batterio sono animali quali roditori, cervi, animali domestici, zecche “molli”.

Le zecche “dure” (genere Ixodes; Ixodes ricinus in Europa) acquisiscono il batterio dopo periodici pasti ematici dall’animale serbatoio naturale e trasmettono quindi il batterio all’uomo (e anche al cane e al cavallo) con il morso.

La trasmissione si verifica durante il pasto ematico per rigurgito del contenuto intestinale della zecca o per iniezione della saliva contaminata.

Una volta penetrate attraverso la cute, le spirochete possono fermarsi a livello cutaneo, provocando lesioni caratteristiche, o anche migrare a distanza per via ematogena.

L’espressione clinica caratteristica della malattia circoscritta, che si sviluppa in fase precoce, è l’eritema cronico migrante.

La disseminazione del patogeno, invece, è responsabile sia di sintomi generali aspecifici, sia di franche manifestazioni d’organo. Le manifestazioni aspecifiche sono dovute alla liberazione di TNF-alfa e di IL-1beta.

Le manifestazioni tardive della malattia sono dovute non solo alla persistenza della Borrelia nell’organismo ma anche ai fenomeni auto-immunitari di diminuzione dell’attività linfocitaria T-suppressor.

L’evoluzione cronica, invece, consiste soprattutto in un’artrite cronica per intervento delle Interleuchine e per la liberazione endoarticolare di proteasi, collagenasi, prostaglandine e trombossani.

In qualche caso c’è la possibilità di isolare il patogeno fino a 10 anni dopo l’esordio della malattia: ciò significa che il patogeno può persistere nell’organismo ospite dando oppure no manifestazioni cliniche.

 

Malattia di Lyme – Sintomatologia

Il periodo di incubazione dura 3-14 giorni (ma anche un mese o più).

La malattia di Lyme viene distinta in:

• fase precoce: a sua volta divisa in 1° stadio: infezione localizzata e 2° stadio: infezione disseminata
• fase tardiva o 3° stadio dell’infezione persistente

1° stadio

nel 60-80% dei pazienti compare, in corrispondenza del morso della zecca, il tipico eritema cronico migrante. All’inizio si presenta come una piccola papula eritematosa che poi progressivamente si estende (migrante) fino a formare una vasta lesione a bordi lievemente rilevati. Al centro c’è un’area di rosso acceso o vescicolosa o necrotica.

Le manifestazioni cutanee sono calde al termotatto ma non dolenti. Spesso sono interessate anche le linfoghiandole regionali.

Nel 50% dei casi compaiono anche lesioni cutanee secondarie come chiazze eritematose anulari.

In questo primo stadio il paziente lamenta anche sintomi generali lievi: cefalea, modica rigidità nucale, febbre, artromialgie, malessere, astenia.

Anche senza terapia, la sintomatologia del 1° stadio regredisce in qualche settimana, anche se l’astenia e le artromialgie possono persistere per qualche mese.

In questa fase la Borrelia si può individuare nei preparati bioptici cutanei e la risposta anticorpale è bassa o addirittura poco evidenziabile.

 

2° stadio

le spirochete disseminano ai diversi organi attraverso il torrente ematico e i distretti che possono essere interessati sono l’apparato muscolo-scheletrico, il sistema nervoso, il cuore, gli occhi, il fegato, le vie respiratorie, il rene.

• apparato muscolo-scheletrico: si crea dolore migrante alle articolazioni (possibili brevi attacchi artritici), ai tendini, ai muscoli, all’osso. Nel liquido sinoviale si rileva un aumento di granulociti neutrofili.
• sistema nervoso: dopo alcune settimane o mesi dall’infezione, circa il 15% dei pazienti mostra evidenti segni di compromissione, isolati o variamente combinati tra loro: meningite a liquor limpido, neurite cranica, radicoloneurite, encefalite, paralisi di Bell (paralisi facciale per disfunzione VII CN). Nei bambini può essere interessato il nervo ottico, a causa dell’infiammazione o dell’aumento della pressione intra-cranica, con possibile esito in cecità.
• cuore: sempre a distanza di alcune settimane o mesi dall’esordio, l’8% dei pazienti non trattati evidenzia l’interessamento cardiaco con blocco atrio-ventricolare o anche mio-pericardite.
• occhi: manifestazioni di irite, coroidite.
• fegato: può dare segni di epatite lieve o ricorrente.
• vie respiratorie: si crea faringodinia, tosse.
• rene: manifestazioni di ematuria microscopica e proteinuria.

In questo 2° stadio l’eritema migrante si manifesta come eritemi secondari ed eritema diffuso urticarioide; permangono le linfoadenopatie regionali o localizzate; i segni sistemici aspecifici diventano rilevanti.

E’ piuttosto tipica del secondo stadio la triade: cefalea, rigidità nucale, paralisi del facciale.

3° stadio

è caratterizzato da sintomi che si presentano nel 60% dei soggetti non trattati, dopo un periodo compreso tra poche settimane e 2 anni dall’inizio della malattia.

• la cute mostra una acrodermatite cronica atrofizzante: questa manifestazione viene associata all’infezione da B. afzelii in Europa ed in Asia e colpisce soprattutto le donne anziane. La lesione cutanea, che di solito si presenta con una discromia blu-rossastra della cute a volte anche nel distretto precedentemente sede di eritema cronico migrante, può protrarsi per molti anni, fino a raggiungere una vera e propria atrofia cutanea.
• gli episodi artritici diventano più frequenti e di durata maggiore (alcune settimane, qualche mese). Alcuni pazienti mostrano franchi quadri artritici cronici ed erosioni delle cartilagini articolari e dei capi ossei. Sono soprattutto interessate le grandi articolazioni e in modo monoarticolare. In alcuni casi è possibile dimostrare la presenza di B. Burgdorferi nei tessuti articolari. L’interessamento articolare sembrerebbe più frequente nei soggetti portatori dell’antigene di istocompatibilità HLA-DR4, spesso in combinazione con HLA-DR3 e HLA-DR2.
• il sistema nervoso è interessato con encefalomielite cronica, paraparesi spastiche, andatura atassica, disturbi mentali lievi, poliradiculopatie croniche.
• il cuore può venire interessato da una cardiomiopatia dilatativa.
• gli occhi mostrano cheratite.
• i sintomi generali sono modesti (astenia) o del tutto assenti.

In questa fase il quadro clinico è aspecifico e perciò la diagnosi clinica è problematica. In questa fase si ritrova: aumento degli indici di flogosi e della VES, immunocomplessi e crioglobuline in circolo. C’è negatività al FR e agli anticorpi anti-nucleo.

 

Malattia di Lyme – Infezione congenita

La trasmissione di B. Burgdorferi al feto è di raro riscontro. Comunque sono stati segnalati dei casi di infezione fetale con disseminazione del microrganismo in vari organi e tessuti e morte intra-uterina del prodotto del concepimento.

 

Malattia di Lyme – Diagnosi

La valutazione clinica del paziente, considerando l’anamnesi (ricordo di morso di zecca) e l’esame obiettivo, con la sintomatologia tipica che si riferisce soprattutto all’eritema cronico migrante, non è sufficiente per la diagnosi.

La diagnosi si può accertare con:

1. isolamento in coltura del patogeno in terreno di Barbour-Stoenner-Kelly (terreno liquido complesso), dopo prelievo bioptico soprattutto dalle lesioni cutanee e meno frequentemente da altri distretti.
2. identificazione del genoma del patogeno con Polimerase Chain Reaction (PCR).
3. la dimostrazione degli anticorpi specifici contro la Borrelia: prima i campioni sierici prelevati vanno esaminati con il metodo immunoenzimatico, e in seguito i risultati dubbi o positivi vanno studiati con il Western Blot.

Durante il primo mese dell’infezione vanno ricercati gli anticorpi sia di classe IgM, sia di classe IgG, preferibilmente su due campioni di siero, uno prelevato in fase acuta e uno in convalescenza.

Il 20-30% dei pazienti risulta positivo alle IgM e/o IgG già nella fase acuta; il 70-80% dei pazienti risulta positivo agli anticorpi nella fase di convalescenza (2-4 settimane dopo l’esordio dei sintomi).

La maggioranza dei pazienti continua a mostrare positività IgG, mentre un’eventuale unica positività IgM ad oltre 1 mese dall’infezione è da considerarsi falsamente positiva.

Le prove sierologiche comunque non permettono di distinguere le infezioni attive da quelle inattive, infatti:

-i pazienti affetti in passato da malattia di Lyme spesso rimangono sieropositivi per anni, anche se trattati adeguatamente;

-alcuni soggetti sottoposti a terapia antibiotica inadeguata nelle prime settimane di malattia, restano sieronegativi, ma possono poi sviluppare segni di interessamento neurologico o articolare.

Da ricordare comunque che la malattia di Lyme sieronegativa ha di solito un’evoluzione attenuata, di lieve gravità.

Le comuni indagini di laboratorio possono evidenziare alterazioni aspecifiche: aumento di LDH e di transaminasi sieriche, aumento di VES, lieve anemizzazione, aumento dei granulociti neutrofili ed ematuria microscopica.

 

Diagnosi differenziale

Nella sindrome da affaticamento cronico e nella fibromialgia l’astenia, la cefalea, i disturbi ansioso-depressivi e i dolori muscolo-scheletrici sono più accentuati rispetto a quelli che si possono presentare nella malattia di Lyme, dove invece sono più evidenti l’infiammazione articolare e la risposta anticorpale specifica.

 

Malattia di Lyme – Prognosi

E’ buona per le forme riconosciute e trattate precocemente (anche se i pazienti possono lamentare astenia, artromialgie, cefalea per settimane o anche mesi).

Poco si conosce riguardo alla prognosi delle forme cronicizzate.

 

Malattia di Lyme – Terapia

Il trattamento antibiotico ottimale e la sua durata sono ancora oggi oggetto di discussione.

Solitamente la terapia antibiotica (doxiciclina: per 1° stadio e inizio di 2° stadio per adulti, escluse le donne gravide, e i bambini con più di 8 anni; amoxicillina: per bambini con meno di 12 anni; per i pazienti con allergia alle penicilline: eritromicina) viene proseguita per 14 giorni nelle infezioni cutanee localizzate, per 20-30 giorni nelle forme disseminate iniziali e per 30-60 giorni qualora sia comparso un interessamento articolare. In quest’ultimo caso può essere necessario ripetere il ciclo antibiotico.

La terapia antibiotica endovenosa è consigliata in caso di compromissione neurologica, o nelle forme di interessamento cardiaco più grave (blocco A-V di 3° grado); in quest’ultimo caso può essere necessario associare una terapia con corticosteroidi.

Per le infezioni asintomatiche, quando diagnosticate , viene prescritto un ciclo di terapia con antibiotici per via orale.

Nelle prime 24 ore di trattamento si può generare in alcuni pazienti la reazione di Jarisch-Herxheimer: si manifesta con febbre, brividi e riacutizzazione della sintomatologia (cutanea, artritica o neurologica). Per questo motivo può essere utile iniziare la terapia a dosi scalari e/o associare corticosteroidi a dosi moderate.

Non è ancora dimostrata l’utilità di istituire un trattamento antibiotico prolungato nei pazienti nei quali la sintomatologia persiste dopo un ciclo di antibiotico-terapia.

 

Malattia di Lyme – Profilassi

La profilassi passiva consiste soprattutto nell’utilizzare repellenti cutanei ed insetticidi per evitare il morso della zecca.

Dato che il rischio di contrarre la malattia di Lyme dopo un morso di zecca è basso, la profilassi antibiotica di routine viene sconsigliata.

Negli USA era presente un vaccino per la profilassi attiva, ma è stato ritirato dal commercio nel 2002.

Link consigliato su PubMed: “Vaccination against Lyme Disease: past, present and future”.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3569838/

 

 

 

Bibliografia

1. Moroni M., Esposito R., De Lalla F., Malattie Infettive, VII Edizione, Milano, Elsevier-Masson
2. Murray P., Rosenthal K. S., Pfaller M. A., Microbiologia Medica, V Edizione Italiana su V Edizione Inglese, Roma, EMSI
3. http://www.osservatoriomalattierare.it/
4. http://www.iss.it/cnmr/
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
    

   Link esterni utili

   Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità (Centro Nazionale Malattie Rare) è consultabile l’elenco dei centri regionali specializzati nella cura e trattamento della Malattia di Lyme:

   http://www.iss.it/site/cnmr/dina/accr/ACCR10.asp