Farmacodinamica

Definizione di Farmacodinamica

Per farmacodinamica si intende lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei loro meccanismi d’azione.

Per ogni farmaco la farmacodinamica cercherà di identificare la sua azione primaria, le interazioni chimiche con la cellula e l’intera sequenza di azioni ed effetti. Una conoscenza approfondita dell’azione di un farmaco porta al suo uso terapeutico “razionale” e rappresenta la base fondamentale per la progettazione di nuovi e migliori agenti terapeutici.

I recettori dei farmaci

• Gli effetti della maggioranza dei farmaci derivano dalla loro interazione con componenti macromolecolari funzionali dell’organismo chiamati recettori. I recettori devono essere selettivi nelle loro caratteristiche di legame col ligando.Possono essere recettori dei farmaci:

1. recettori “classici” di sostanze endogene;
2. enzimi;
3. canali ionici;
4. acidi nucleici;
5. proteine strutturali.

• NB: Esistono farmaci che non necessitano di un recettore per esplicare la loro azione, ma questa può, allora, dipendere dalle loro proprietà fisico-chimiche. L’azione disinfettante dell’acqua ossigenata dipende dalle sue proprietà ossidanti; l’uso del bicarbonato contro l’acidità gastrica dipende dalle sue proprietà acido-base; i lassativi esplicano le loro azioni per le loro proprietà osmotiche.
• Infine esistono farmaci il cui meccanismo resta ignoto, nonostante l’indiscusso effetto benefico.

Tipi di recettori
Intracellulari	Localizzati su enzimi transmembrana	Localizzati su molecole transmembrana leganti molecole ad attività tirosino-chinasica intracellulare	Localizzati su canali ionici di membrana	Accoppiati ad effettori mediante proteine G
Si tratta di agenti liposolubili che possono attraversare la membrana combinandosi ad un recettore intracellulare; recettori ormonali	Quando attivato, dimerizza e fosforila specifici substrati proteici intracellulari.	In seguito all’attivazione mediata dal farmaco (citochine), diverse molecole ad attività tirosinchinasica (JAKs) si attivano determinando la fosforilazione di molecole STAT (Trasduttori del Segnale e Attivatori della Trascrizione genica).	Quando attivati possono portare direttamente all’apertura del canale ionico o modificare la risposta del canale ionico agli altri agenti che vi agiscono.	Tappe del processo: attivazione del recettore da parte del farmaco → attivazione proteina G (dissociazione della proteina G trimerica in una sub unità α legata al GTP ed un complesso β-γ) → stimolazione o inibizione da parte della sub unità α dell’adenilato ciclasi.Si distinguono proteine Gq, Gs e Gi.

 

I recettori per i farmaci sono identificati sulla base di criteri farmacologici e molecolari.

 

Criteri farmacologici	Criteri molecolari
Il farmaco deve essere riconosciuto dal recettore; il farmaco si deve legare al recettore in modo selettivo, il legame deve essere saturabile ed in appropriate condizioni si deve dimostrare una stereoselettività.Studi a riguardo: studio di binding con ligandi radioattivi.	L’identificazione di molteplici sottotipi recettoriali all’interno di una famiglia di recettori.Studi a riguardo: l’uso di tecniche di biologia molecolare ha portato alla caratterizzazione della sequenza nucleotidica del gene che codifica per quel recettore (clonaggio del recettore).
L’interazione del farmaco (agonista) col recettore deve indurre una risposta biologica.Studi a riguardo: studio delle curve concentrazione-risposta (in vitro) o dose-risposta (in vivo); studio dei sistemi di trasduzione del segnale recettoriale

 

Il sito recettoriale per un farmaco è l’area specifica della macromolecola recettoriale che ha un’elevata e specifica affinità per la molecola del farmaco.

Curve della farmacodinamica o curve farmacodinamiche

• Curve dose-risposta graduali: con questo tipo di curva la risposta di un sistema recettore- effettore viene misurata a concentrazioni crescenti di un farmaco; il risultato è generalmente una curva sigmoide.
• Curve dose-legame graduali: la concentrazione di farmaco necessaria ad occupare il 50% dei siti recettoriali viene definita Kd ed è un’utile misura dell’affinità delle molecole di farmaco per i loro siti di legame sul recettore. ↓ Kd → ↑ affinità del farmaco per il suo recettore e la potenza.
• Curve dose-risposta quantali: si determina la dose minima d’un farmaco necessaria a produrre una determinata risposta in ciascun membro della popolazione; la dose mediana efficace 50 (DE50), la dose mediana tossica 50 (DT50) e la dose mediana letale 50 (DL50) derivano da esperimenti e indicano l’effetto nel 50% della popolazione.

NB: l’indice terapeutico rappresenta il rapporto tra DT50 (o la DL50) e la DE50 ed è una stima di sicurezza del farmaco: un farmaco estremamente sicuro avrà una dose tossica molto elevata ed una dose efficace bassa.

La finestra terapeutica invece corrisponde: all’intervallo di dosi tra la minima concentrazione terapeutica efficace e la minima dose tossica.

Efficacia e Potenza in farmacodinamica

 

• Efficacia: spesso indicata come efficacia massima, indica l’effetto massimo (Emax) , prodotto da un agonista (vedi sotto), laddove la dose somministrata sia massimale. Essa può essere misurata da una curva dose-risposta graduale. L’efficacia di un farmaco corrisponde ad una modificazione conformazionale dei recettori, quindi ad un’induzione di una risposta biologica nella cellula. L’efficacia può essere chiamata anche attività intrinseca, perché solo la molecola che ha la capacità di modificare il recettore ha una certa efficacia. L’efficacia viene indicata con α ed è direttamente proporzionale al legame che si crea tra farmaco e recettore. In termini matematici possiamo dire che un agonista ha un α = 1 in quanto il suo effetto farmacologico è direttamente proporzionale al legame farmaco – recettore. Un antagonista, invece ha un α = 0 e vuol dire che il suo effetto è nullo perché si può legare al recettore ma non provoca modificazioni conformazionali del recettore, quindi manca dell’attività intrinseca. Al contrario viene definito agonista parziale quella molecola con α compreso tra 0 e 1 (la molecola non riesce a modificare il recettore sufficientemente per ottenere efficacia massima).

• Potenza: indica la quantità di farmaco necessaria a produrre un determinato effetto ed è principalmente determinata dall’affinità del recettore per il farmaco (curva dose-legame).

Effetto biologico di un farmaco in farmacodinamica

Se in seguito all’interazione recettoriale, un farmaco induce uno, taluno o tutti gli effetti della sostanza endogena è chiamato agonista. Esistono inoltre agonisti parziali, che producono effetti di intensità inferiore a quello completo (sub massimali) anche a recettori saturi; in presenza di un agonista completo (puro), un agonista parziale agisce da inibitore competitivo.

Farmaci, capaci d’interagire con il recettore, possono non avere un’attività intrinseca, ma possono indurre una risposta farmacologica interferendo con l’effetto di un agonista endogeno del recettore e sono chiamati antagonisti:

1. Antagonisti farmacologici competitivi reversibili: il farmaco si lega al recettore senza attivarlo, e prevenendo il legame dell’agonista; l’aumento della concentrazione dell’agonista può progressivamente aumentarne l’effetto (si parla perciò di antagonismo sormontabile); in presenza di un antagonista competitivo la curva dose-risposta di un agonista viene spostata verso dosi più alte.
2. Antagonisti farmacologici irreversibili: l’antagonista interrompe l’interazione recettore-effettore; viceversa causano spostamenti verso il basso dell’effetto massimo dell’agonista, senza uno spostamento relativamente alle dosi dell’agonista.
3. Antagonisti fisiologici: sono farmaci che si legano ad altri recettori, producendo un effetto opposto a quello prodotto dalla sostanza che stanno antagonizzando. Es.: antagonismo delle azioni broncocostrittrici dell’istamina da parte dell’azione broncodilatatrice dell’adrenalina.
4. Antagonisti chimici: sono farmaci agenti direttamente col farmaco che viene antagonizzato determinandone la rimozione o impedendo ad esso di raggiungere il bersaglio. Es.: dimercaprolo (chelante del Pb ed altri metalli tossici).
5. Agonisti inversi: sono farmaci che si legano preferenzialmente alla forma non attiva del recettore mantenendolo inattivato (la deduzione è basata sul modello a due stadi dei recettori: secondo il quale un recettore è presente in due forme: non attivata e attivata, con equilibrio spostato verso la forma non attivata in mancanza di ligando, e verso la forma attivata in presenza dello stesso); non vi è differenza pratica fra antagonismo competitivo e agonismo inverso.

L’effetto biologico di un farmaco dipende da:

1. Fattori tissutali: densità dei recettori (Bmax), efficienza del sistema di conversione dello stimolo recettoriale nella risposta del tessuto: efficienza degli effettori.
2. Fattori relativi al farmaco: affinità per il recettore (Kd), efficacia (o attività) intrinseca del farmaco d’iniziare la risposta biologica.

L’interazione tra farmaco e recettore è generalmente mediata da legami chimici deboli:

1. legami ionici che si formano tra atomi con carica opposta;
2. ponti idrogeno in cui un atomo di idrogeno legato ad un atomo di elettronattrattore  si lega ad un altro atomo elettronattrattore;
3. attrazioni di van der Waals che si generano fra 2 atomi qualsiasi, che si trovino a distanza molto ravvicinata, ad opera delle loro cariche elettriche fluttuanti;
4. interazioni idrofobiche.

 

Affinché il contatto tra farmaco e recettore persista per un tempo sufficiente ad indurre l’effetto biologico si devono instaurare un numero elevato di legami a bassa energia. Inoltre, occorre che la superficie della molecola del farmaco e quella della molecola del recettore siano chimicamente complementari l’una all’altra. La formazione di legami deboli è responsabile del processo di riconoscimento tra farmaco e recettore.

 

Desensibilizzazione o tachifilassi di un farmaco: è la diminuzione progressiva dell’effetto di un farmaco. Dipende da:

• modificazioni recettoriali: legame forte tra farmaco e recettore o fosforilazione del recettore, disattivante
• perdita dei recettori, per somministrazioni farmacologiche prolungate: internalizzazione dei recettori per endocitosi; tipicamente dei recettori adrenergici ed ormonali
• esaurimento dei mediatori;
• alterazione del metabolismo del farmaco: aumentata degradazione del farmaco in seguito a ripetute somministrazioni
• adattamento fisiologico: modificazioni geniche a lungo tempo, che modificano l’espressione di molecole regolatorie nei confronti de recettori

Fonti & Bibliografia

• Farmacologia generale e clinica – di Bertram G. Katzung – link Amazon
• Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche – di F. Rossi, V. Cuomo – link Amazon