Distribuzione ed emivita del farmaco

Distribuzione del farmaco

Per distribuzione si intende la serie di fenomeni che sono alla base del trasferimento del farmaco tra i vari compartimenti che costituiscono l’organismo. La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tessutali e l’entità della distribuzione stessa dipendono da:

• flusso ematico;
• volume di ciascun compartimento;
• capacità del farmaco di attraversare le varie membrane presenti nel tessuto: coefficiente di solubilità;
• capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche e/o a componenti tessutali.

Il volume apparente di distribuzione (Vd)

Il volume di distribuzione pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua concentrazione plasmatica mediante l’equazione:

Vd = quantità di farmaco presente nell’organismo / concentrazione plasmatica del farmaco

Se un farmaco viene legato avidamente dai tessuti periferici, la sua concentrazione plasmatica può scendere a livelli molto bassi anche se la quantità totale di farmaco presente nell’organismo è grande.

Siti di accumulo o di sequestro dei farmaci

• Torrente circolatorio
• Globuli rossi
• Piastrine
• Leucociti
• Tessuti:
  • adiposo
  • osseo
  • polmonare
  • cervello e liquido cerebrospinale
  • placenta e feto

Escrezione. Clearance (Cl, ml/min)

Per clearance si intende il volume di plasma che viene ripulito del farmaco nell’unità di tempo. La clearance si definisce come il rapporto tra la velocità di eliminazione del farmaco e la concentrazione dello stesso nel plasma:

CL = velocità di eliminazione del farmaco/concentrazione plasmatica del farmaco

Perciò il valore della clearance per diversi farmaci è compreso tra una piccola frazione del flusso plasmatico ed un massimo pari al flusso ematico totale all’organo di eliminazione.

La clearance dipende:

• dal farmaco stesso
• dalle condizioni degli organi di eliminazione del pz
• dal flusso sanguigno all’organo emuntore

Per la valutazione della clearance renale di un farmaco, la velocità di eliminazione si ottiene moltiplicando il volume di urina escreto in un minuto per la concentrazione urinaria del farmaco. A tal proposito ricordiamo l’approfondimento Determinazione della clearance renale.

Eliminazione dei farmaci attraverso il rene:

1. per l’80% i farmaci vengono eliminati (soprattutto i metaboliti di essi) tramite secrezione tubulare; essa avviene per mezzo di due trasportatori: l’uno di sostanze acide l’altro di quelle basiche
2. il 20% i farmaci sono eliminati per semplice filtrazione glomerulare
3. mentre le sostanze polari difficilmente ri-diffondono per diffusione attraverso il tubulo nell’organismo, dopo essere state incanalate in esso, possono in parte farlo le sostanze lipofile

Clearance Plasmatica (Clp): indica la capacità complessiva dell’organismo di eliminare irreversibilmente un farmaco. È data dalla somma delle singole clearance degli organi che concorrono all’eliminazione del farmaco.

Clearance Totale = Clrenale + Clepatica + Cltissutale e restanti organi

Cinetiche di assorbimento ed eliminazione

• Se i sistemi atti ad assorbimento ed eliminazione NON sono saturabili, si segue una cinetica di primo ordine: una frazione costante del farmaco è eliminata nell’unità di tempo. La cinetica è di tipo esponenziale.
• Se i sistemi atti ad assorbimento ed eliminazione sono saturabili, si segue una cinetica di ordine zero o di saturazione:  la cinetica non è esponenziale, ma originariamente lineare: il farmaco è rimosso con una velocità costante originariamente indipendente dalla concentrazione plasmatica.

In questi casi la relazione tra dose somministrata e concentrazione plasmatica allo stato stazionario è ripida ed imprevedibile, non seguendo la regola della proporzionalità.

L’assorbimento della maggior parte dei farmaci segue una cinetica di primo ordine:

• la quantità di farmaco assorbita per unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire;
• l’assorbimento avviene attraverso meccanismi diffusionali NON saturabili: per piccoli incrementi l’aumento della concentrazione del farmaco è proporzionata.

Quando l’assorbimento segue una cinetica di ordine zero:

• la quantità di farmaco assorbita per unità di tempo è costante;
• l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto saturabili: dipendente maggiormente dalla dose del farmaco, e per piccoli incrementi del farmacosi ha una disponibilità plasmatica del farmaco imprevedibile e non soggetta alla regola della proporzionalità;

Emivita

In seguito alla somministrazione ripetuta di un farmaco, lo stato stazionario o di equilibrio (steady state) si raggiunge quando la quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo eguaglia la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica nell’unità di tempo. L’emivita rappresenta il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunta nello stato stazionario.

t 1/2 = 0,693 x  Vd / CL

Per prevedere le modificazioni dell’emivita è necessario conoscere lo stato di entrambe le variabili principali dell’equazione: Vd e CL. In genere, le malattie, l’età ed altre variabili alterano la CL di un farmaco molto più di quanto non influenzino il suo Vd.

È necessario un tempo corrispondente a 4 emivite per raggiungere nel sangue una concentrazione corrispondente a circa il 90% della concentrazione dello stato stazionario.

Fonti & Bibliografia

• Farmacologia generale e clinica – di Bertram G. Katzung – link Amazon
• Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche – di F. Rossi, V. Cuomo – link Amazon