A cura di: Simone Franchini
Il sintomo principale della sindrome nefrosica è la proteinuria, definita come escrezione urinaria di proteine superiore alle 2DS della media per età, o meglio ancora come escrezione di proteine con le urine >150mg/die o >20-30mg/dl. La definizione in assoluto più precisa di proteinuria è però quella che si può ottenere con il metodo quantitativo: si dosano le proteine presenti nelle urine delle 24h, si divide il valore per 24 e si rapporta con la superficie corporea del paziente (ottenibile attraverso un nomogramma che relaziona peso e altezza del soggetto). Il risultato di tale calcolo ci definisce la condizione del paziente:
– NORMALE: < 4mg/m2/h;
– ANORMALE: 4-40mg/m2/h;
– SINDROME NEFROSICA: >40mg/m2/h.
Se si ricorre al metodo qualitativo, con strisce reattive al tetrabromofenolo, si può ottenere questo risultato:
1+: 30-90mg/dl;
2+: 100-299mg/dl;
3+: 300-999mg/dl;
4+: >1000mg/dl.
La valutazione qualitativa poi si completa con la determinazione del tipo di proteine sieriche presenti nelle urine, attraverso metodi di valutazione quali l’elettroforesi su gel o su acetato di cellulosa o con cromatografia liquida ad alta definizione. Di norma le proteine urinarie sono divise in 60% di proteine circolanti (40% albumina, 10-15% Ig, 5-10% altre) e 40% di proteine tissutali (proteina di Tamm-Horsfall). Quando il danno è tubulare predominano il lisozima, le alfa e beta-globuline, le catene leggere delle Ig e le Ig intere. Quando il danno invece è glomerulare predominano transferrina e albumina.
Le cause più comuni di sindrome nefrosica sono rappresentate da: GN a lesioni minime (75-80%), GN focale (8-9%), GN membranosa e GN membrano-proliferativa.
La clinica è dominata dalla dispersione delle proteine attraverso le urine. L’elemento clinico predominante è l’edema cutaneo. La particolarità di questo edema, che lo differenzia da forme di edema da scompenso cardio-circolatorio o stasi venosa periferica, è che non si colloca soltanto a livello degli arti inferiori, ma anche a livello delle palpebre, bilateralmente. L’edema si localizza anche allo scroto ed è di solito un edema improntabile (segno della fovea). Il paziente presenta spesso pallore cutaneo, bande biancastre ungueali, ascite, versamento pleurico, dispnea (da edema polmonare e versamento pleurico), rischio aumentato di infezioni (per perdita urinaria di Ig), scarso appetito, diarrea, epatomegalia, ridotto accrescimento (soprattutto per il trattamento steroideo eseguito dal paziente o per deficit di ormoni tiroidei), ipercoagulabilità ematica e disturbi psicologici.
Lo sviluppo di edema è legato alla perdita urinaria di albumina, che è la principale proteina che determina la pressione colloido-osmotica del plasma. Ciò fa aumentare relativamente la pressione idrostatica, con aumentata trasudazione nello spazio interstiziale ed edema. Inoltre, proprio la trasudazione riduce il volume plasmatico effettivo circolante, il che comporta una riduzione della filtrazione glomerulare, l’attivazione del sistema renina-angiotensina II-aldosterone, la sintesi di ADH e l’induzione della sensazione di sete. Quindi il rene si adopera a trattenere acqua e sali che vanno a nutrire ulteriormente l’edema.
L’esame urine, ci evidenzia:
1. PROTEINURIA MASSIVA: >40mg/m2/h
2. MACROEMATURIA
3. MICROEMATURIA
4. LIPIDURIA
5. CILINDRI NON AUMENTATI
La proteinuria massiva può essere poi a sua volta SELETTIVA o NON SELETTIVA. Questo può essere stabilito calcolandosi l’indice di Cameron:
Indice di Cameron = clearance delle IgG/clearance della transferrina
Il risultato di tale calcolo può essere:
– <0,1: proteinuria SELETTIVA; si associa a GN a lesioni minime!
– tra 0,1 e 0,3: selettività INTERMEDIA;
– >0,3: NON SELETTIVA. Si associa a GN membranosa e membrano-proliferativa!
Gli esami del sangue invece si incentrano su:
PROTIDEMIA: di solito in tale patologia è <5 g/dl, con una riduzione notevole dell’albuminemia (<2,5 g/dl), un aumento delle alfa-2 globuline e una riduzione delle Ig. La riduzione dell’albuminemia è fondamentale in vista del trattamento cui sottoporre il paziente, perché oltre alla terapia corticosteroidea sarà necessario infondere al paziente albumina sostitutiva.
EMOCROMO: Hb, Htc, GR e GB nella norma o al massimo lievemente aumentati.
VES aumentata.
VLDL ed LDL molto aumentati.
AZOTEMIA E CREATININEMIA possono essere alti o normali, in base alla presenza o meno di insufficienza renale.
C3 e C4 normali nella GN a lesioni minime, mentre diminuiscono nella GN membranosa e membrano-proliferativa.
Iperfibrinogenemia e aumento dei fattori della coagulazione a sintesi epatica (fII, fV, fVII, fVIII, fX e fXIII).
L’alfa-1-antitripsina è ridotta così come l’antitrombina (per perdita urinaria).
Si osserva iponatremia (per l’effetto della lipidemia) e ipocalcemia (per la deplezione albuminica).
Malattia a lesioni minime.
Il 76% dei casi è di interesse pediatrico, con massima incidenza tra 2 e 6 anni. Solo il 20% dei casi interessa l’adulto.
La malattia si caratterizza per l’assenza di elementi repertabili al microscopio ottico, mentre il danno glomerulare si
apprezza al microscopio elettronico, con fusione dei pedicelli dei podociti ma senza Ig e complemento depositati.
La clinica si caratterizza per: proteinuria selettiva, edemi rilevanti, ematuria assente o modesta, normocomplementemia. L’andamento è spesso ciclico e comunque benigno (90%), con risoluzione completa del quadro. In una piccola percentuale di casi è possibile l’evoluzione verso una glomerulosclerosi focale o una sindrome nefrosica proliferativa mesangiale. Quindi se il paziente manifesta recidive frequenti, anche durante la terapia steroidea, c’è indicazione all’esecuzione di una biopsia.
Il 95% dei casi risponde alla terapia con corticosteroidi.
GN membrano-proliferativa.
Compare in quasi l’8% dei casi in pazienti pediatrici (>10aa).
Al microscopio ottico si ha un ispessimento della MB con immagine a doppio contorno per depositi nella membrana. Esistono due varianti della patologia: nel tipo I si ha deposizione subendoteliale, con sdoppiamento della MB per la presenza di propaggini citoplasmatiche delle cellule mesangiali tra epitelio e MB; nel tipo II i depositi sono all’interno della MB, con sdoppiamento a binario della stessa e propaggini mesangiali citoplasmatiche. Al microscopio elettronico si osserva deposizione granulare di C3, C4, C1q, IgM e IgG.
E’ una malattia da deposizione di IC, che prevede nel tipo I l’attivazione della via alternativa e classica del complemento, con consumo di C3, C4, C1q, fattore Bb e properdina, mentre nel tipo II si attiva direttamente la via alternativa del complemento, senza necessità di IC depositati (si riducono solo C3, fattore Bb e properdina).
La malattia comporta proteinuria nel range nefrosico, che può anche comparire dopo rispetto all’ematuria (l’esordio quindi può creare difficoltà diagnostiche nel caso in cui compaia dapprima ematuria macroscopica, come in una classica nefrite, e poi proteinuria); poi è presente ipertensione e GN acuta, con un’insufficienza renale presente fin dall’esordio della malattia.
Al laboratorio si osserva una ipocomplementemia, con calo del C3 (a volte del C4) e IC circolanti, responsabili del danno. Data l’ipocomplementemia è importante fare una diagnosi differenziale con la GN post-infettiva, nella quale la diminuzione del complemento è solo transitoria e l’osservazione di un suo ritorno a valori normali esclude di fatto che ci si possa trovare di fronte all’esordio di una GN membrano-proliferativa. La diagnosi di certezza si fa con la biopsia renale, indicata in caso di: età superiore a 10 anni, proteinuria significativa con ematuria microscopica e ipocomplementemia da almeno 8 settimane con nefrite acuta.
La terapia prevede farmaci immunosoppressori, corticosteroidi e anticoagulanti.
Glomerulosclerosi focale segmentale.
Ha una prevalenza dell’8,5% circa nell’età pediatrica.
Al microscopio ottico mostra la presenza di ialinosi focale e segmentaria dei glomeruli, soprattutto nella corticale profonda, con proliferazione mesangiale e cicatrizzazione segmentale che comporta obliterazione del lume capillare glomerulare. La microscopia elettronica mostra una positività per IgM e C3 nelle aree di sclerosi segmentale.
Solo il 20% dei pazienti risponde alla terapia con prednisone e la malattia è spesso progressiva, tanto da interessare alla fine tutti i glomeruli con insufficienza renale terminale.
GN membranosa (GNM).
Rappresenta soltanto l’1,5% dei casi pediatrici, quindi è abbastanza rara e spesso si associa all’infezione da HBV, HCV, sifilide o a patologie sistemiche come neuroblastoma, gonadoblastoma, sarcoidosi, LES e porpora trombocitopenica autoimmune. Tali cause secondarie di GNM sono frequenti nel bambino, rispetto all’adulto, tanto che il loro trattamento può condurre alla risoluzione di questa patologia.
All’esame microscopico si osserva un ispessimento diffuso della membrana basale dei capillari glomerulari, scomparsa dei pedicelli podocitari e presenza di depositi non confluenti di IC, IgG, IgA e C3 dal lato epiteliale del glomerulo che parrebbero indurre le cellule epiteliali a depositare materiale simile a quello che costituisce la MB stessa.
La malattia è più comune nella seconda decade di vita. Si appalesa con proteinuria importante, ma dà anche ematuria microscopica. Il 20% dei bambini è iperteso.
La diagnosi è solo bioptica.
In linea generale possiamo affermare che davanti ad un paziente pediatrico al primo episodio di proteinuria nefrosica si sospetta sempre, fino a prova contraria, la presenza di una malattia a lesioni minime; il quadro non risolutivo ma evolutivo, con frequenti recidive deve indurre a rivedere la diagnosi, con una maggiore probabilità di essere davanti o ad una GN membranosa o ad una membrano-proliferativa.
La terapia con cortisonici o rituximab è stata provata con una certa efficacia nel paziente adulto, ma mancano dati sull’uso pediatrico di questi farmaci.
Terapia della sindrome nefrosica.
La terapia della sindrome nefrosica, al di là del tipo specifico di danno glomerulare che la provoca, si basa sul trattamento sintomatico e su quello patogenetico.
La terapia sintomatica consta in una dieta iposodica (0,5-1 g/kg/die) ma normo/iperproteica a differenza della GN post-infettiva con insufficienza renale. Questo perché bisogna sostituire le quantità di proteine che il paziente perde con le urine. Se l’ipoprotidemia è notevole, con importante ipoalbuminemia, allora si dovrà somministrare anche albumina umana sostitutiva al 20% (0,5 g/kg). La somministrazione si inizia quando l’albumina raggiunge valori di 1,5-1,8 g/dl o tende a diminuire con il passare delle ore. Nel caso in cui la sindrome nefrosica sia associata ad insufficienza renale, la quota di proteine somministrate al giorno deve diminuire proporzionalmente alla riduzione del GFR. Se è presente oliguria si danno diuretici (furosemide: 1-2mg/kg/die; spironolattone: 1.5mg/kg/die; idroclorotiazide: 2mg/kg/die).
La terapia patogenetica di I livello si basa sugli steroidi: prednisone (60mg/m2/die per 4 settimane ossia 2mg/kg/die; si riduce a 40mg/m2/die a giorni alterni per altre 4 settimane; si scala per un totale di 3-7 mesi) o metilprednisolone (30mg/m2/die per 3 giorni) seguito da prednisone (1mg/kg/die per 4 settimane) con successive riduzioni graduali. E’ importante che il paziente rispetti la durata della terapia, perché una sua sospensione anticipata potrebbe rendere possibile una recidiva e a quel punto sarà difficile differenziare una insensibilità allo steroide da una brevità effettiva della cura.
La sindrome nefrosica può essere cortico-dipendente o cortico-resistente:
– CORTICO-RESISTENTE (SNCR): mancata risposta dopo 4 settimane di terapia con prednisone alla dose di 60mg/m2/die seguito da 3 boli di metilprednisolone oppure mancata risposta a 8 settimane di terapia con prednisone alla dose di 2mg/kg/die. E’ tipica della GN membrano-proliferativa (93%), della glomerulosclerosi focale segmentale (70%), meno della ipercellularità mesangiale e raramente della malattia a lesioni minime (7%).
– FREQUENTI RECIDIVE CON CORTICO-DIPENDENZA (SNCD): i pazienti recidivano alla sospensione della terapia, quando si riduce il dosaggio degli steroidi, con 2 recidive consecutive o se 2 di 4 recidive in 6 mesi sono precoci.
– FREQUENTI RECIDIVE SENZA CORTICO-DIPENDENZA (SNFR): pazienti con 2 o più recidive entro 6 mesi dalla risposta iniziale. La recidiva compare dopo la guarigione clinica del paziente, con la terapia oramai completata (a differenza del paziente con cortico-dipendenza che ha la recidiva ancora in corso di trattamento).
La terapia di II livello, applicata solo ai pazienti che risultino cortico-resistenti o dipendenti e con recidiva da parte di esclusivi centri specializzati nel trattamento della sindrome nefrosica, consta di:
CICLOFOSFAMIDE: 2-2,5mg/kg/die in 2 dosi per os per 8 settimane; si usa nelle forme SNCD, SNFR e SNCR;
LEVAMISOLO: 2-2,5mg/kg/die; si usa nelle forme SNCD e SNFR;
CICLOSPORINA A: 5-6mg/kg/die in 2 dosi; si usa nelle forme SNCD ed SNCR.
