Tumore dell’esofago

Tumore dell’esofago – Epidemiologia e generalità

Il tumore dell’esofago è una neoplasia molto aggressiva ma poco frequente, rappresentando soltanto l’1% di tutte le forme di cancro. E’ più diffuso nei paesi orientali (20-30 volte più frequente in Cina, India) e Sud Africa, mentre in Italia e in Europa l’incidenza è bassa (17000casi/anno). In nazioni come la Francia e la Scozia, comunque, l’incidenza è maggiore per via della più diffusa abitudine al consumo di alcolici.

Malignità: i motivi

Questa rilevante aggressività del tumore dell’esofago deriva da alcuni fattori prettamente anatomici:

• mancanza di un vero rivestimento sieroso, simile al peritoneo: è presente soltanto un sottile rivestimento connettivale denso, formato da fibre elastiche, che ne media l’ancoraggio (lasso) con le strutture vicine. L’assenza della sierosa facilita la diffusione del tumore alle strutture peri-esofagee;
• adiacenza dei vasi ematici e linfatici alla parete dell’esofago à possibile estensione per contiguità, con ingresso in circolo di cellule tumorali o interessamento linfonodale (per le sedi cfr. sotto!);

• la diagnosi è generalmente tardiva: i sintomi si appalesano solo in fase avanzata; l’organo peraltro non è esplorabile all’esame obiettivo (tranne a livello della fossa sovra-claveare sinistra); inoltre, a causa della rarità del tumore nei paesi occidentali, non viene effettuato uno screening di massa per la diagnosi precoce. In Giappone, invece, dove l’incidenza è più alta viene eseguito uno screening di massa della popolazione dopo i 45 anni d’età, per rendere possibile una diagnosi precoce e quindi un trattamento radicale. Infatti è frequente il riscontro del cosiddetto “early esophageal cancer”, cioè l0immediata evoluzione del cancro in situ microscopico. Un’esofagectomia totale in questo caso permette una sopravvivenza a 5 anni maggiore del 90%! Addirittura la sopravvivenza in caso di cancro in situ è pari al 100%, ma basta anche l’estensione del tumore alla sottomucosa perché la percentuale diminuisca al 70% a 5 anni.

Tumore dell’esofago – Eziologia e fattori di rischio

Il tumore dell’esofago è multifattoriale:

• sesso maschile
• età > 45aa
• alcolismo
• forti fumatori
• deficit vitaminico (riboflavina, vit. A, B, C, E) e di Sali minerali (ferro, zinco, selenio);
• familiarità (per il tumore della giunzione esofago-gastrica è importante la mutazione del gene HER-2/neu, in quanto offre la possibilità di un trattamento con trastuzumab!)
• presenza di pre-cancerosi: acalasia, esofagite da reflusso, esofagite da caustici e conseguente stenosi, esofago di Barrett, diverticoli esofagei (di Zenker, ma rara! à 0,3%), leucoplachia, sindrome di Plummer-Vinson.

Tumore dell’esofago – Anatomia patologica

Le due varianti istologiche più comuni e importanti sono la variante squamosa/malpighiana e la variante adenocarcinomatosa.

Il tipo squamocellulare rappresenta da solo il 95% dei tumori esofagei e può interessare qualunque segmento dell’organo (meno il tratto superiore!). E’ formato da cellule poligonali, ricche di spine intercellulari, che producono elevate quantità di cheratina, organizzata in perle cornee. Il tumore infiltra gli spazi sottomucosi e si estende longitudinalmente.

La variante adenocarcinomatosa interessa preferenzialmente il 1/3 inferiore dell’organo, per due ragioni: la prima è la possibilità di svilupparsi su esofago di Barrett (metaplasia intestinale, variante a cellule del piccolo o del grosso intestino à displasia à cancro). La seconda è la maggiore rappresentazione, in tale tratto, di ghiandole mucose da cui originarsi per malignazione. E’ una variante poco sensibile alla radioterapia (RT), ma il comportamento clinico (invasione parietale e disseminazione) è analogo a quello del tipo squamoso.

Il carcinoma, in entrambe le sue varianti, inizia come cancro in situ, un’entità anatomo-patologica indipendente dal cancro squamoso. Ne rappresenta la prima manifestazione, evoluzione della displasia. Il passo successivo è l’early esophageal cancer (micro-invasivo) e infine il cancro invasivo.

Varianti istologiche meno comuni sono: sarcomi (leiomiosarcomi, rabdomiosarcomi, carcinosarcomi), LNH, APUDomi (carcinoidi), carcinomi anaplastici a piccole cellule (oat-cells), carcinomi a cellule squamose secernenti ACTH, VIP, calcitonina o PTH, melanomi maligni, coriocarcinomi.

Variante anatomica

Una sede particolare, da trattare a parte per la sua prognosi, evoluzione e terapia differenti, è il cancro del cardias o del giunto esofago-cardiale: si tratta di neoplasie molto invasive, che si estendono precocemente ai linfonodi locali e a distanza (quest’ultima condizione è un criterio di inoperabilità!). La loro sintomatologia è peraltro scarsa e ciò provoca inevitabilmente un ritardo nella diagnosi di tali tumori. Secondo la classificazione di Siewert si possono distinguere in:

• Tipo I: origine nel tratto di esofago compreso tra 1 e 5cm a monte della “Z” line;
• Tipo II: o “cardiale vero e proprio” tra i 1cm a monte e 2cm a valle della “Z” line;
• Tipo III: tra 2 e 5cm a valle della “Z” line.

Tumore dell’esofago – Clinica

1. DISFAGIA: è un sintomo tardivo, in quanto è necessario che 1/3 del lume esofageo sia ostruito perché si manifesti (il tumore esofageo si accresce prima longitudinalmente, per più o meno di 5cm, e poi circonferenzialmente!). Essa compare inoltre quando il tumore ha un’estensione di più di 5 cm e quando, infiltrando la parete, determina una riduzione della motilità, inficiando la peristalsi. Anche se è un sintomo tardivo, una volta instauratasi la condizione favorente la sua comparsa, la disfagia evolve velocemente, in modo rapidamente INGRAVESCENTE (settimane o mesi). Nel 20% dei pazienti si può riscontrare all’anamnesi patologica prossima ODINOFAGIA. Spesso la disfagia si accompagna alla comparsa di rigurgito e scialorrea.
2. RIGURGITO E SCIALORREA: sono la conseguenza dell’ostruzione meccanica al passaggio del cibo ingerito, il che rende difficile l’alimentazione del paziente. Il soggetto correla i sintomi con l’alimentazione e quindi inizia a modificare la sua dieta, riducendo i cibi solidi (causa principale della disfagia!) e aumentando quelli di consistenza liquida. Con l’evolvere della malattia, però, anche i cibi liquidi provocheranno disfagia e rigurgiti. La scialorrea dipende primariamente dall’ostruzione al passaggio della saliva a valle della stenosi neoplastica, ma ha anche una componente neurogena riflessa viscero-viscerale (la stasi del cibo a monte della stenosi induce l’attivazione delle ghiandole salivari, con salivazione aumentata!).
3. CALO PONDERALE E CACHESSIA: è la diretta conseguenza della ridotta assunzione di cibo, per via dei sintomi suddetti; inoltre, come in tutte le patologie neoplastiche, il calo ponderale rientra negli elementi obiettivi caratteristici del tumore avanzato.
4. DOLORE EPIGASTRICO E RETROSTERNALE: è legato all’interessamento delle strutture viscerali adiacenti: a seconda del tratto di esofago in cui il tumore è localizzato (terzo prossimale, medio e distale), possono essere interessate strutture come il pericardio e la pleura, il bronco di sinistra, la trachea, con effetto compressivo/infiltrativo. L’estensione alle sierose toraciche può comportare una carcinomatosi pericardica/pleurica (positività dell’esame citologico del liquido pericardico/pleurico per cellule atipiche neoplastiche!).
5. SINGHIOZZO: il tumore infiltra il nervo frenico oppure direttamente il diaframma se sito nel terzo distale dell’esofago
6. RAUCEDINE: tale sintomo può essere aspecifico nell’ambito della patologia gastro-intestinale alta, perché frequente nei pazienti affetti dal più comune reflusso gastro-esofageo (RGE). La raucedine, in caso di cancro esofageo, si correla con l’infiltrazione tumorale del nervo laringeo ricorrente (di solito il sinistro, perché percorre un tragitto più lungo nel torace!) e paralisi della corda vocale omolaterale.
7. TOSSE: è un sintomo che può essere provocato dall’aspirazione di materiale rigurgitato a seguito della stenosi esofagea, con il rischio concreto di polmoniti ab ingestis, o dall’infiltrazione tracheale o bronchiale sinistra. L’infiltrazione tracheale da parte del tumore esofageo è favorita dall’anatomia del rapporto tra i due organi: esofago e trachea sono separati da un sottile strato di muscolo liscio (muscolo tracheo-esofageo), che facilmente si perfora in seguito alla crescita della neoplasia. La fistola che ne deriva permette il passaggio di cibo e saliva nelle vie aeree inferiori, il che scatena la tosse, può dare dispnea ed ostruzione respiratoria o quadri di polmonite.
8. EMATEMESI E/O MELENA: possono derivare sia da un sanguinamento diretto della massa neoplastica, specie se ulcerata, sia dalla genesi di una fistola aorto-enterica tra arco aortico ed esofago. In quest’ultima evenienza il sanguinamento è sempre massivo e spesso l’exitus avviene in breve tempo per emorragia interna.
9. FISTOLE CUTANEE:possibili soltanto a livello del terzo superiore/medio, a livello cervicale.

Tumore dell’esofago – Diagnosi

Possiamo distinguere due differenti approcci alla patologia neoplastica: quello radiologico e quello endoscopico.

Diagnosi radiologica

Tra gli esami radiologici un ruolo fondamentale è svolto dall’Rx esofago baritato, in cui il paziente beve un pasto baritato in ortostatismo e, dopo insufflazione d’aria (doppio contrasto), vengono acquisite immagini radiologiche seriate. Potremo visualizzare se il tumore è mucoso e superficiale, esofitico, piatto o ulcerato, misurarne l’estensione e valutare se c’è fissità dell’esofago (segno della presenza di lesioni microscopiche, non direttamente visibili all’immagine radiografica se non con l’alterazione della normale peristalsi!). Statisticamente il 45% dei tumori di dimensioni minori di 5cm è circoscritto al solo esofago, mentre solo il 10% è limitato all’organo se ha raggiunto già dimensioni superiori ai 5cm.

Altri esami radiologici sono: l’Rx torace, l’US addome, la TC toracica e addominale, la scintigrafia ossea e total-body, per la valutazione ed identificazione di eventuali metastasi.

Diagnosi endoscopica

Tra gli esami endoscopici si annoverano: l’EGDS con biopsie; l’ecoendoscopia (permette la valutazione completa del tumore, cioè il suo TNM à si visualizza lo stato della mucosa, l’interessamento della tonaca muscolare e quello eventuale dei linfonodi para-esofagei: se il diametro supera i 3-4cm si considerano metastatici!); la laringoscopia (permette di valutare, attraverso lo stato delle corde vocali, se c’è interessamento del nervo laringeo ricorrente); la broncoscopia (osservazione dell’eventuale interessamento della trachea e/o del bronco sinistro).

 

Staging: TNM

Tis –> k in situ (mucoso)	STADIO 1: T1N0M0
T1 –> sottomucoso	STADIO 2: T2N0M0
T2 –> muscolare-	STADIO 3: T1-3N1M1
T3 –> avventizia	STADIO 4: T4N0-1M1
T4 –> organi adiacenti
N0 –> assenza di interessamento linfonodale
N1 –> interessamento dei linfonodi regionali*
M0 assenza di metastasi
M1 à metastasi a distanza (fegato e ossa)

*NB: i linfonodi (ll.) variano in base al sito di sviluppo della neoplasia, e cioè:

•  ll. laterocervicali, sopraclaveari, mediastinici superiori per il cancro del terzo superiore;
•  ll. mediastinici, dell’arteria gastrica di sinistra e del tripode celiaco per i tumori del terzo medio;
• ll. mediastinici inferiori e sottodiaframmatici nei tumori del terzo distale.

L’interessamento linfonodale del tumore cardiale è invece più complesso, dividendosi in linfonodi PERIESOFAGEI(parietali, torace superiore e al massimo a 6cm dal tumore), PARAESOFAGEI (mediastino anteriore e posteriore, intertracheobronchiali, paraesofagei inferiori sopra-diaframmatici) e ADDOMINALI (arteria gastrica di sinistra, piccola e grande curvatura gastriche, ilo epatico, pre e retropilorici, arteria epatica comune, ilo splenico, retropancreatici). In generale si indica come N1 un interessamento linfonodale  a meno di 3cm dal cancro, mentre N2 è a più di 3cm dal tumore.

Tumore dell’esofago – Terapia

Lo stato nutrizionale del paziente, spesso compromesso, deve essere accuratamente valutato con determinazioni antropometriche (spessore delle pliche cutanee, plica tricipitale eccetera), biochimiche, ematologiche ed immunologiche (albumina, transferrina, emoglobina, sideremia, skin test, conta linfocitaria eccetera). Nei pazienti denutriti un periodo di nutrizione enterale o parenterale di alcune settimane deve precedere l’intervento chirurgico.

Lo scopo è sempre quello di garantire al paziente, nei limiti del possibile, la radicalità dell’intervento. Se il cTNM dice che il paziente è operabile si può eseguire un’asportazione del tumore sottoforma di esofagectomia totale o subtotale + linfadenectomia.

Siccome è impossibile sapere con precisione se e quando, dopo esofagectomia, siano rimasti dei residui tumorali (rischio di recidiva!), è importante accoppiare la chirurgia alla radioterapia(RT)/chemioterapia (CT) adiuvanti. La RT si usa pre-operatoriamente solo se il tumore è di grosse dimensioni e infiltra gli organi adiacenti, in modo tale da ridurne il volume e gli effetti compressivi/infiltrativi sulle strutture adiacenti. Può essere eseguita una RT a fasci esterni oppure una brachiterapia; i vantaggi in ogni caso si rendono evidenti solo dopo quattro settimane (in termini di sintomatologia disfagica!), perché nel primo mese di terapia la disfagia peggiora per via dell’edema attinico.  Nell’ambito della CT, invece, i farmaci efficaci sono il 5FU e il cisplatino. Se fatta come terapia neo-adiuvante, dà buona risposta nel 66% dei pazienti.

Il problema principale è rappresentato dalla sottostadiazione del tumore, sia all’imaging radiografico che all’endoscopia.

Terapie palliative

Il paziente, portato in sala operatoria viene giudicato inoperabile oppure l’intervento assume esclusivamente valore palliativo. Esempi di terapia palliativa sono:

1. exeresi palliativa: viene lasciata una porzione del tumore;
2. by-pass esofageo interno: il tumore viene lasciato in situ e si esegue o un’esofago-gastroplastica o si utilizza un’ansa digiunale; è una procedura comunque invasiva, con mortalità del 30%;
3. dilatazione laser: laser-terapia endoscopica
4.  intubazione
5. PEG (gastrostomia endoscopica percutanea: apertura della parete anteriore dello stomaco in anestesia generale, con inserimento di un catetere di Foley, da aprire solo al momento dei pasti.)

Tempi di Lewis-Tanner

La terapia chirurgica, di norma, richiede tre tempi (Lewis-Tanner):

1. PRIMO TEMPO: laparotomia esplorativa xifo-pubica o bisottocostale; è una fase dell’intervento utile ai fini della preparazione dello stomaco, del digiuno, dell’ileo o del colon che potranno essere prelevati per sostituire il segmento d’esofago o l’intero organo dopo l’exeresi o l’esofagectomia totale. Per mobilizzare il primo tratto intestinale è necessario mobilizzare il duodeno e il pancreas (manovra di Kocher). Inoltre la laparoscopia permette di valutare lo stato dei linfonodi addominali (cfr sopra!), specie quelli della piccola curvatura dello stomaco e del tripode celiaco: una loro positività all’interessamento metastatico da parte della neoplasia rende quest’ultima inoperabile in modo radicale. Va esclusa anche una carcinomatosi peritoneale, specie per tumori esofagei giunzionali (sotto-diaframmatici). Un accesso a parte è quello toraco-freno-laparotomico, che consente la resezione e la confezione di anastomosi esofago-gastriche per tumori dell’esofago sottodiaframmatici.
2. SECONDO TEMPO: toracotomia; se il tumore insorge in corrispondenza del terzo medio dell’esofago la toracotomia è destra (perché tale tratto compie una curva convessa verso destra, che rende questo accesso chirurgico più adatto all’esecuzione dell’intervento!); di solito l’incisione è a livello del V spazio intercostale. Se invece il tumore è localizzato nel terzo distale dell’esofago, si effettuerà una toracotomia sinistra (perché la parte terminale dell’esofago, passando al di dietro del cuore, nel mediastino posteriore, si dirige in basso, in avanti e a sinistra, per impegnare lo iato esofageo frenico!). Il passo successivo è l’esofagectomia totale o subtotale, previo isolamento e mobilizzazione completa dell’esofago, associata all’asportazione dei tessuti aderenti e adiacenti all’organo, con linfadenectomia delle stazioni interessate. Comunque, il ruolo della linfectomia è oggi ancora molto dibattuto, per l’estensione dell’exeresi e per quali stazioni linfonodali vadano asportate con l’intervento. La diffusione linfatica di un tumore dell’esofago può avvenire, indipendentemente dalla sede della lesione, in una delle catene linfonodali dei seguenti “compartimenti”.
   Compartimento I: a livello addominale, nell’area compresa tra lo iato esofageo superiormente, il pancreas inferiormente, l’ilo splenico ed il legamento epato-duodenale lateralmente.
   Compartimento II: a livello intratoracico, dove possono essere eseguiti i seguenti tipi di linfadenectomie:
    · standard (comprende i linfonodi paraesofagei, sottocarinali e parabronchiali destri e sinistri);
    · allargata (oltre alla precedente vengono asportati i linfonodi apicali, ricorrenziali e paratracheali destri);
    · totale (oltra alla precedente comprende i linfonodi apicali, ricorrenziali e paratracheali sinistri).
   Compartimento III: a livello cervicale, nell’area compresa nel triangolo omoioideo con margine superiore costituito dalla cartilagine cricoidea ed inferiore dal margine della clavicola.
   Alcuni autori, soprattutto giapponesi, sostengono la necessità di eseguire linfadenectomie comprendenti sempre i 3 compartimenti poiché anche un tumore del terzo superiore dell’esofago ha la potenzialità di avere metastasi linfonodali presenti a livello addominale. Gli studi fatti non hanno chiaramente dimostrato un aumento della sopravvivenza quando sia eseguita una linfadenectomia estesa ai 3 compartimenti.
3. TERZO TEMPO: cervicotomia sinistra; è una tappa obbligata nell’intervento per tumori del del terzo medio o prossimale, mentre non viene eseguita per tumori del cardias (per i quali è sufficiente la toracotomia sinistra; v. sopra!). Attraverso questo accesso si confeziona l’anastomosi esofago-gastrica, con stomaco tubulizzato, o esofago-digiunale (digiunoplastica). Alle volte si può o si deve ricorrere all’ileo o al colon. 

Metodiche terapeutiche particolari

• STRIPPING: è una procedura che non fa ricorso alla toracotomia; si procede ad una laparotomia xifo-ombelicale con cervicotomia sinistra. E’ molto utile nei pazienti con scarsa riserva cardio-polmonare. La procedura è “alla cieca”: si fa una laparotomia xifo-ombelicale, si prepara lo iato esofageo, si accede per via trans-iatale in torace e si isola l’esofago dalle sue aderenze, dal basso verso l’alto nel mediastino posteriore. Attraverso la cervicotomia si esegue una resezione prossimale dell’organo e si affonda il tratto prossimale. Anche il tratto terminale viene resecato. Infine si procede a sfilare dallo iato esofageo l’organo. Gli organi sostituenti (stomaco, colon) possono essere posizionati: al posto dell’esofago, nel mediastino posteriore (ortotopico); in sede retro-sternale o pre-sternale (sottocutaneo;eterotopico) quando l’esofago non viene asportato perché la neoplasia è ormai in fase avanzata (chirurgia palliativa!).
• TORACOSCOPIA: viene eseguita soprattutto nel paziente anziano che ha elevato rischio cardio-respiratorio, come lo stripping.
• TUMORI CARDIALI: l’intervento prevede esofagectomia + gastrectomia parziale o totale + linfadenectomia(linfonodi mediastinici per i tumori di tipo 1 di Siewert; della piccola curvatura dello stomaco per i tumori di tipo 2; retro pancreatici per i tumori di tipo 3).
• ENDOPROTESI: l’applicazione di endoprotesi rimane il trattamento palliativo più rapido ed efficace della disfagia da lesioni maligne inoperabili. Le protesi vengono posizionate sotto controllo endoscopico e previa dilatazione. Questo tipo di palliazione è meglio tollerato ed è più efficace per le lesioni distali rispetto a quelle prossimali.
• LASERTERAPIA: la fotocoagulazione con laser è un metodo di palliazione utilizzato nei pazienti con carcinoma esofageo avanzato.  Tale metodica è particolarmente indicata nei cancri dell’esofago cervicale, del passaggio cervico-toracico e del passaggio esofago-cardiale.
  Viene usato lo ND-YAG-Laser. Consente la scomparsa della disfagia nel 70% dei pazienti.

NB: la deiscenza anastomotica è più comune nei pazienti in cui si è utilizzato il colon come segmento sostitutivo del tratto di esofago resecato, per via dell’elevata rappresentazione della flora batterica.

NBB: in fase di preparazione delle anse intestinali, durante l’esplorazione laparotomica, va osservato se ci sono anse intestinali sofferenti ed ischemiche in seguito alla preparazione stessa (manovre di mobilizzazione, scheletrizzazione…). Già l’aspetto macroscopico dell’ansa intestinale farà capire se è in atto o meno un danno ischemico.

Tumore dell’esofago – Prognosi

Si tratta di un tumore particolarmente aggressivo, infatti la sopravvivenza a  5 anni è minore del 10%. Il 70% dei pazienti affetti muore entro 1 anno dalla diagnosi (spesso tardiva, perché tardiva è la comparsa dei sintomi!), il 25% va incontro ad exitus addirittura entro 6 mesi. Simile malignità si riscontra in tumori del tratto gastro-enterico quali l’epatocarcinoma, il colangiocarcinoma e l’adenocarcinoma pancreatico.