Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN)

Definizione e caratteristiche generali

L’emoglobinuria parossistica notturna è una patologia ematologica congenita catalogabile tra le anemie emolitiche (IV Gruppo) caratterizzata da emolisi cronica accompagnata da eventi trombotici (40% dei casi), l’aggettivo “notturna” deriva dall’insorgere di uno dei suoi sintomi, l’emoglobinuria, specialmente al mattino, appena il paziente si sveglia. Questa malattia è certamente rara e colpisce circa 1 individuo ogni 500.000 abitanti, non ha preferenze di sesso. L’EPN colpisce a tutte le età, ma sembra più frequente tra i giovani adulti (20-40 anni).
Si è rilevato come nel 10-15% dei casi l’emoglobinuria parossistica notturna abbia una risoluzione spontanea.

Eziopatogenesi

L’emoglobinuria parossistica notturna è provocata dalla mutazione congenita del PIG-A che si trova sul cromosoma X, esso codifica per il fostatidilinositolo glican A, precursore del glicofosfatidilinositolo impiegato come “ancora” dalla membrana cellulare per legare varie proteine di membrana, tra queste sono determinanti per l’EPN alcune proteine anti-complemento le quali non riescono a legarsi alla membrana lasciando libero il complemento di danneggiare la cellula, esse sono principalmente:

• DAF (Fattore di Accelerazione del Decadimento) o CD55: che di norma accelera la dissociazione del complesso C3bBb del complemento.
• MIRL (Inibitore di Membrana della Lisi Reattiva) o CD59: che inibisce normalmente le ultime frazioni del complemento (da C5b in poi).
• C8 Binding Protein: che normalmente legherebbe il fattore C8 del complemento, inibendolo.

La mutazione colpisce cellule midollari staminali in quanto è riscontrabile in varie misure anche in altre linee cellulari oltre quella eritrocitaria, come quella linfocitaria e quella megacariocitica; il risultato è in genere più marcato per gli eritrociti che diventano bersaglio facile per il complemento andando incontro frequentemente a lisi, lo stesso ma in misura minore può accadere anche con leucociti e soprattutto piastrine con conseguente disturbo della normale coagulazione. 

Segni e sintomi

Il variare di paziente in paziente della gravità della patologia è strettamente legato alla diffusione del clone mutato e può comportare varie condizioni cliniche dalle subacute alle severe.In generale i sintomi sono tipici di una anemia (pallore, affanno, tachicardia, stanchezza). Il sintomo certamente caratteristico è l’ematuria (sono tipiche le urine color “coca-cola” al mattino) espressione della massiva emolisi avvenuta subito precedentemente, altri sintomi spesso presenti sono gli eventi trombotici ed emorragici caratteristici di un consistente coinvolgimento piastrinico, i primi rappresentano anche la principale complicanza in corso di emoglobinuria parossistica notturna. Se è importante anche il coinvolgimento leucocitario il paziente è maggiormente soggetto ad infezioni.
Altri sintomi possono essere:

• Dolori addominali
• Disfagia
• Disfunzione erettile
• Cefalea

Nei casi di maggiore gravità le frequenti crisi emolitiche possono condurre ad una insufficienza renale acuta e facilitano l’insorgenza di ittero.

Diagnosi

La diagnosi è prettamente laboratoristica e viene condotta su campione di sangue con tecnica citofluorimetrica per individuare la carenza di membrana di CD55, CD59 e C8BP, unico metodo per porre diagnosi differenziale con altre anemie. Dal campione di sangue di un paziente affetto da emoglobinuria parossistica notturna potremo anche ricavare:

• anemia normocromica e normocitica.
• reticolocitosi elevata.
• ridotto valore di leucociti e piastrine.
• iperemoglobinemia libera.
• aptoglobina sierica ridotta.

L’impiego della mielobiopsia permette di osservare una iperplasia eritroblastica e l’esame delle urine conferma l’emoglobinuria.

Terapia

Al giorno d’oggi la speranza di vita è in media di circa 10 anni ed è basata su due linee terapeutiche:

• Trapianto di Staminali Midollari: impiegato soprattutto per i casi gravi, ma risulta spesso risolutivo.
• Terapia Farmacologica: è considerata di elezione nelle forme meno gravi oltre alla semplice somministrazione di vitamina B12 e ferro si basa anche sull’accompagnamento di anticoagulanti come i farmaci dicumarolici e l’eparina; si impiega anche l’eculizumab, farmaco di nuova generazione in grado di inibire il complemento, co risultati non risolutivi ma comunque terapeutici.

Secondo recenti studi coordinati dall’ospedale Saint Louis di Parigi e che ha coinvolto vari centri europei i pazineti con emoglobinuria parossistica notturna complicata da episodi tromboembolici sembrano trarre maggiore giovamento dalla terapia con eculizumab rispetto all’impiego del trapianto.

BIBLIOGRAFIA

1. Robbins – Le basi patologiche delle malattie
2. Sante Tura – Corso di malattie del sangue e degli organi emolinfopoietici
3. Osservatorio Malattie Rare – Emoglobinuria parossistica notturna, nei casi con tromboembolismo meglio evitare il trapianto di cellule ematopoietiche  Link
4. A.I.L – Link
5. Stem Onlus – Link
6. Associazione Retemalattierare Onlus – Link