Iperparatiroidismo primario o IPP – eziopatogenesi e clinica

In questo articolo tratteremo soltanto gli aspetti eziopatagenetici e clinici:

Sindrome ipercalcemica dovuta a ipersecrezione di PTH ( in realtà il PTH può essere al di sopra della soglia di normalità o all’interno del range di normalità ma nei limiti superiori) da patologia paratiroidea; è asintomatico nell’85% casi e nelle forme sintomatiche (15% dei casi) è caratterizzato da alterazioni ossee, renali, psichiche e gastro-intestinali.

 

Epidemiologia:

• Prevalenza è dello 0,1% nella popolazione generale anche se sta aumentando per le migliori capacità diagnostiche (oggi rispetto a 30 aa fa si nota un aumento della frequenza perchè in passato il dosaggio della calcemia non era tra gli esami screening come lo è oggi);
• età media: 40-60 anni;
• D/M=3/2.

Etiopatogenesi:

• 80-85% adenoma singolo (tumore benigno unighiandolare)
• 15-20% iperplasia multipla
• 2-4% adenomi multipli
• < 1% carcinoma paratiroideo
• irradiazione del collo per patologie benigne o maligne
• terapia con Iodio 131 per ipertiroidismo (provoca iperparatiroidismo transitorio dopo diversi mesi)
• Riarrangiamenti oncogene PRAD1

Nel 98% casi l’iperparatiroidismo è sporadico, mentre nel 2% casi vi sono forme familiari, in quest’ultimo caso è importante l’anamnesi familiare per scongiurarne la loro presenza, in quanto le forme familiari sono importanti sia per i pz che per familiari;  sono associate a:

• MEN 1: associazione di iperparatiroidismo (nel 90% dei casi), adenomi ipofisari, adenomi o tumori maligni del sistema endocrino gastroenterico. E una patologia autosomica dominante dovuta a mutazione del gene menina, fattore di trascrizione che interagisce con famiglia proteine Jun/Fos
• MEN 2A: associazione carcinoma midollare tiroide, iperparatiroidismo (da adenomi multipli nel 99% casi), feocromocitoma; da questa associazione si capisce l’importanza di indovinare la diagnosi….è dovuta a mutazione attivante il proto-oncogene RET che codifica per una tirosin-chinasi.
• Sindrome iperparatiroidismo – tumori ossificanti mascella e mandibola: patologia a trasmissione autosomica dominante, l’iperparatiroidismo è dovuto nella maggior parte dei casi a carcinoma paratiroideo; la patologia è dovuta a mutazione inattivante il gene oncosoppressore HRPT 2 codificante per una proteina che interviene regolando la RNA polimerasi di tipo 2.
• Iperparatiroidismo familiare isolato

La maggior parte degli adenomi paratiroidi sono sporadici e monoclonali però non si conosce bene ancora la storia molecolare di questi tumori, infatti sono stati trovati dei geni ma quelli più osservati li ritrovo solo nel 20% casi: iperespressione gene ciclina D1. In altri casi si è visto che quei geni che mutati davano forme familiari possono subire mutazioni somatiche; in alcuni casi è stato scoperto che esistono casi dovuti a inversione pericentrica del gene regolatore del PTH che si trova a monte del gene della ciclina D1……

Azioni del PTH:

• ↑ riassorbimento renale Ca e Mg nel tubulo distale
• ↓ riassorbimento renale fosfato e bicarbonati nei tubuli prossimali
• ↑ riassorbimento osseo di Ca e fosfato (sono componenti dell’idrossiapatite) per stimolazione dell’attività osteoclastica sia su componete minerale dell’osso con effetto rapido che su componente proteica con effetto tardivo,
  con vistosi fenomeni di riassorrbimento osseo e proliferzione compensatoria di fibroblasti di origine midollare (origine alla osteopatia fibroso-cistica)
• Stimola formazione forma attiva della vit D ( 1,25(OH)2D ) nei tubuli renali: idrossilazione in posizione 25 è fatta da fegato con formazione 25(OH)D o calcidiolo, mentre la idrossilazione in pos 1 avviene nei tubuli prox nefrone grazie alla 1a idrossilasi
• ↑ assorbimento intestinale di Ca mediato dalla vit D
• ↑ attività collagenasica  determinando lassità di capsule articolari, legamenti e tendini

CLINICA IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

La sintomatologia è in rapporto a livello della calcemia, all’entità della compromissione ossea e renale e secondariamente ai dist del SNC, G.I., cardiovascolari; oggi 85% pz è diagnosticato occasionalmente in corso di esame di routine ed è asintomatico o paucisintomatico.

Nelle ipercalcemie lievi i sintomi sono sfumati e aspecifici e consistono in adinamia, astenia, debolezza dei muscoli prossimali, sete, poliuria, nausea e stipsi.Nelle forme più gravi questa patologia è di tipo internistico con coinvolgimento di diversi apparati e organi. Gli anglosassoni usano 4 parole per riassumere le caratteristiche cliniche fondamentali:

• stones: calcoli urinari etc
• bones: coinvolgimento osseo
• groans e moans: lamenti e gemiti; per indicare la sofferenza dovuta ai disturbi GI e neuro-psichiatrici

1- Manifestazioni dell’apparato urinario: si hanno poliuria, nicturia e polidipsia reattiva; questa è la sintomatologia che insorge più precocemente ma è aspecifica e no aiuta la diagnosi. E’ dovuto al fatto che nonostante il PTH aumenta il riassorb renale di Ca,  nell’ ipercalcemia ho una tale concentrazione di calcio che qsta supera il Tmax di riassorbimento e quindi molto Ca andrà nelle urine (ipercalciuria: escrezione urinaria totale del calcio nelle 24 h >250 mg nelle donne o >300 mg nei maschi ) causando un richiamo di acqua nei tubuli x osmosi. Le complicanze di tutto ciò sono la precipitazione nei tubuli del calcio nei calici renali, nella pelvi renale e nell’uretere: nefrolitiasi da fosfato di calcio (manifestazione che si riscontra più freqrentemente nell’iperparatiroidismo. Oggi la vedo nel 10-15% dei pz mentre in passato che la diagnosi era molto più tardiva e superava il 50-70% alla diagnosi). Nei casi più gravi posso addirittura vedere precipitazione del Ca nel parenchima renale: nefrocalcinosi che evolverà nell’ IRC.

2- Manifestazioni gastroenteriche: anche qui il quadro clinico è secondario a ipercalcemia: anoressia, nausea, vomito, stipsi (basti pensare che questo è un effetto collaterale del calcio dato come supplemento), dolore addominale “tipo colica” (groans x inglesi). Nelle forme più gravi posso avere come complicanze anche ulcera peptica e pancreatite, però oggi si discute della loro reale frequenza e correlazione con IPP.

3- Manifestazioni neuro-psichiatriche: questi sintomi si trovano in molte patologie e possono essere invalidanti. Modificazione personalità, perdita di memoria, di concentrazione, depressione, psicosi (a volte), confusione, sonnolenza, letargia, astenia: il perchè è dovuto a fatto che aumento Ca nel liquido extracellulare porta a diminuzione polarizzazione della membrana cellulare con conseguente riduzione dell’ eccitabilità neuronale.

4- Manifestazioni cardiovascolari: la sintomatologia cardiovascolare è dovuta a una diminuzione dell’eccitabilità miocardica per la motivazione descritta sopra e si presente all’inizio con alcune modifiche ECG: Riduzione segmento Q-T, bradicardia, BAV 1° grado (molto freq nell’ipercalcemia); se la malattia evolve cronicizzandosi allora si avrà ipertensione arteriosa, ipertrofia del VS che porterà ad una aumento del rischio cardiovascolare. E’ possibile anche notare in qsti pz la calcificazione dei vasi (calcifilassi)…vaso a porcellana.

5- Manifestazioni osteoarticolare: la prima cosa che potrei notare è la precipitazione di Ca nelle sinoviale (condrocalcinosi); gli altri segni e sintomi sn conseguenza azione del PTH:

• rarefazione ossea, osteopenia, osteoporosi in circa 25% casi: le posso osservare a Rx o meglio con MOC, sono causate dall’aumentato assorbimento dell’osso sub-periostale. Patognomonico di eccesso di PTH è l’ aumentato riassorbimento sub-periostiale, visibile ad Rx della mano come corticale della falange sfrangiata e con superficie irregolare. Se la situazione clinica evolve ho il quadro spongioso della volta cranica (detto anche aspetto sale e pepe) perchè trovo aree più e meno radiopache ad Rx per irregolarità di mineralizzazione ossea.
• osteite fibroso cistica di von Recklinghausen: fine 1800; oggi si vede nello 0,5% casi. E’ il passo finale del processo alterazione omeostasi osteoblasti/osteoclasti a favore dei secondi e dell’aumntata sintesi di strutture connettivali dovuto all’eccesso di PTH. Istologicamente caratterizzato da estesi fenomeni di sostituzione di elementi cellulari e del midollo con tessuto fibroso e proliferazione di osteoclasti nelle lacune aree di riassorbimento della superfice ossea
• cisti ossee solitarie o multiple: aree di rarefazione circoscritta che all’interno hanno tessuto fibroso necrotico e clinicamente sono sede di dolore e aumentatà fragilità; ad Rx appaiono di opacità < rispetto a tess osseo circostante
• tumori bruni dell’osso: accumulo non neoplastico di osteoblasti e osteoclasti che possono dare  tumefazione circoscritta; ad Rx appaiono come una rarefazione

6- Facies tipica: stato quasi letargico con deformazione gabbia toracica legata anche a fratture (oggi raro vedere qsti quadri)

7- Cute: prurito pre precipitazione di calcio a livello cutaneo (molto invalidanti per i pz ed è difficile arrivare alla diagnosi corretta)

8- Occhio: per precipitazione del Ca a livello cornea e congiuntiva ho calcificazioni corneali e congiuntivali

N.B.: Fino a qualche anno fa si vedevano i quadri più severi di questa malattia perchè è una malattia lenta che si riconosce difficilmente; non era raro che la diagnosi la facesse un ortopedico qnd rimuoveva cisti ossee e all’approfondimento veniva fuori iperparatiroidismo primitivo con quadro di osteite fibroso cistica. L’evoluzione nella capacità diagnostica per questa malattia si vede da come è cambiata la presentazione malattia nel tempo:

• 1930-1970: calcolosi urinaria (50%), manifestazioni  scheletriche gravi (10-23%), forme asintomatiche(0,6-18%)
• 1970-oggi: calcolosi urinaria (17-30%), manifestazioni scheletriche gravi (1,4-14%), forme asintomatiche (>80%)