Si consiglia la lettura dei seguenti articoli:

1. Il diabete mellito
2. Il diabete mellito di tipo 1
3. Il diabete mellito di tipo 2

 

I farmaci antidiabetici (o ipoglicemizzanti) sono un gruppo di farmaci utilizzati nella terapia del diabete mellito (DM). Nel diabete mellito di tipo 1 l’insulina è la primissima arma a disposizione del medico mentre, nel diabete mellito di tipo 2 i farmaci antidiabetici, rappresentano un punto di arrivo dopo il fallimento della terapia dietetica e della correzione dello stile di vita.

 

Si suddividono in 6 grandi classi:

• Insulino sensibilizzanti
• Inibitori α- glicosidasi
• Insulino secretori
• Incretino-mimetici
• Inibitori del dipeptidil-dipeptidasi IV
• insulina

 

A seconda della via di somministrazione sono suddivisi in:

• farmaci ipoglicemizzanti orali (Insulino sensibilizzanti, Inibitori α- glicosidasi, Insulino secretori)
• farmaci ipoglicemizzanti per via iniettiva (Insulina, incretino-mimetici)

 

Inibitori α– glicosidasi

Appartiene a questa classe di farmaci l’Acarbosio.

L’ α– glicosidasi è un enzima della famiglia delle idrolasi, che ha il compito di scindere gli zuccheri complessi (amido, oligosaccaridi e disaccaridi) in monosaccaridi e permettere così il loro assorbimento da parte della mucosa intestinale.

Questo enzima è localizzato sull’orletto a spazzola del tratto prossimale dell’intestino tenue.

 

Farmacodinamica degli inibitori dell’α– glicosidasi

• riducono l’assorbimento intestinale di glucosio
• riducono i picchi iperglicemici post-prandiali e per questo sono particolarmente indicati nei pazienti con un buon controllo della glicemia a digiuno, ma scarso controllo glicemico post-prandiale
• possono ridurre i valori di HbA1c di 0,5-1%
• sono farmaci ben tollerati, che non provocano ipoglicemia

 

Farmacocinetica degli inibitori dell’α– glicosidasi

• Assorbimento scarso pari a circa 1% della dose

 

Molecola: acarbosio

• Caratteristiche della molecola: di orgine batterica, possiede una struttura simil-saccaridica in grado di legare ed inattivare le alfa-glicosidasi intestinali
• Dosaggio: 50-100 mg x 3, ai pasti
• Via di somministrazione: orale
• Indicazioni: in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, è d’ausilio soprattutto nei casi in cui si vuole avere un maggior controllo della glicemia post-prandiale
• Effetti indesiderati: relativi alla stasi dei carboidrati nel tubo digerente e comprendono meteorismo, flatulenza, diarrea e dolori addominali. Questi effetti sono legati alla fermentazione dei zuccheri ad opera della flora batterica intestinale
• Controindicazioni: tutte le malattie dell’intestino o eventuale intolleranza alla molecola (diverticolite, malattia infiammatoria intestinale)

 

Insulino sensibilizzanti

Biguanidi

Fa parte di questa categoria la metformina.

 

Farmacodinamica delle biguanidi:

• Agiscono come agenti insulino-sensibilizzanti ed attività anoressizzante, per cui sono i farmaci di prima scelta nel diabetico di tipo 2 con sovrappeso od obesità.
• non producono ipoglicemia
• determinanominor assorbimento di glucosio nel tratto gastroenterico
• diminuiscono sia il glucosio post-prandiale che a digiuno
• stimolano la glicolisi nei tessuti periferici
• riducono la gluconeogenesi epatica
• potenziano l’azione dell’insulina pertanto è richiesta la sua presenza

 

Farmacocinetica delle biguanidi

• dall’assunzione, sono necessarie 2-3 ore affinchè il farmaco raggiunga la concentrazione di picco (2-3 ug/l)
• il cibo ne ritarda l’assorbimento
• non vengono metabolizzati a livello epatico
• sono escreti per il 90% a livello renale con prevalente secrezione tubulare

 

Molecola: Metformina

• Indicazioni: nella terapia in prima linea deipazienti con DM2, sindrome metabolica, sovrappeso od obesità
• Via di somministrazione: orale
• Posologia: commercializzata con formulazioni da 500mg, 850mg, 1000mg, si consiglia l’assunzione di 1cp 2-3 volte al giorno in concomitanza dei pasti in monoterapia o in associazione ad altri farmaci antidiabetici
• Effetti indesiderati/avversi: disturbi gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali)dose-dipendenti, acidosi lattica (nei pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica e in tutte quelle condizioni che favoriscono l’ipossia tessutale)
• Controindicazioni: tutte quelle condizioni che favoriscono l’ipossia tessutale e l’accumulo di lattato

• insufficienza respiratoria
• insufficienza cardiaca
• insufficienza epatica
• insufficienza renale
• storia di alcolismo

 

Metformin:Effect on Glucose and Insulin

 

 

 

 

 

 

Riduzione glicemia da 170 (±14mg/dl) a 103(±9mg/dl) in paziente non sovrappeso

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiazolidindioni

riducono l’HbA1c di 0,5-1%

Fa parte di questa classe di farmaci il pioglitazione.

NB: il rosiglitazone è stato ritirato dal mercato europeo nel 2010 a causa di un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti trattati con questo principio attivo

 

Farmacodinamica dei Tiazolidindioni

• attivazione a livello cellulare del recettore PPARy (peroxisome proliferator activated receptor, isoforma y) implicato nella trascrizione di geni coinvolti nel metabolismo glucidico e lipidico. In particolare tale recettore, sembra essere coinvolto nei meccanismi di differenziazione degli adipociti, dell’adipogenesi e dei monociti circolanti coinvolti nei meccanismi di formazione della placca aterosclerotica (foam-cells)
• aumentano la captazione di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo
• inibiscono la gluconeogenesi epatica
• potenziano l’effetto anti-lipolitico dell’insulina
• riducono la produzione delle citochine infiammatorie coinvolte nei meccanismi di insulino resistenza (es. TNF-alfa)
• Riducono l’HbA1c di 0,5-1%

 

Farmacocinetica dei Tiazolidindioni

• biodisponibilità dopo somministrazione orale pari al 99%
• è trasportato nel sangue dalle proteine plasmatiche
• metabolizzato nel fegato
• escreto per il 63% dal rene, 23% dalle feci
• emivita di 3-4 ore

 

Molecola: pioglitazone

• Indicazioni: nella terapia del DM2 in monoterapia o in associazione con metformina, sulfaniluree, insulina
• Via di somministrazione: orale
• Posologia: 15-30 mg (fino ad un massimo di 45mg) 1cp al die
• Effetti indesiderati/avversi:

1. aumento ponderale da ritenzione idrica (edema) e da lieve aumento del grasso sottocutaneo (promuove l’adipogenesi)
2. anemia (probabilemente a causa della trasformazione grassa del midollo osseo)
3. riducono  le concentrazioni dei contraccettivi otali per induzione del citocromo p450

• Controindicazioni: epatopatie, insufficienza cardiaca

Nota: questi farmaci stanno cadendo in disuso perché hanno dato grossi problemi di complicanze cardiovascolari a causa della ritenzione idrica e di sodio, rischio non da trascurare nei pazienti con scompenso cardiaco. Il pioglitazione sembra essere associato ad aumento di incidenza dei K vescicali.

 

Insulino secretori

Fanno parte di questa famiglia di farmaci le sulfaniluree e i glinidi.

Caratteristiche:

Riducono la glicoemoglobina di circa l’ 1% nei soggetti che mantengono un certo grado di secrezione insulinica.

Nel soggetto obeso o in sovrappeso, si preferisce considerarli di seconda scelta dopo i sensibilizzanti l’azione insulinica.

 

 

SULFANILUREE

Fanno parte di questa categoria di farmaci la glimepiride, la glibenclamide, glipizide, la gliclazide (sulfaniluree di seconda generazione)

 

Farmacodinamica delle sulfaniluree

• potenti farmaci ipoglicemizzanti (CAUSANO IPOGLICEMIA) soprattutto in concomitanza di esercizio fisico e dieta ipocalorica
• queste molecole attraversano la membrana plasmatica delle beta-cellulee e, interagendo con il recettore SUR1 (proteina canale del K ATP-dipendente della beta-cellula pancreatica), ne bloccano l’attivita facilitando l’ingresso di Calcio ionizzato all’ineterno della cellula. Questo determina depolarizzazione della membrana con conseguente liberazione delle vescicole contenenti l’insulina
• Vengono somministrate in conomitanza dei pasti in modo da mimare il pulse-fisiologico di insulina post-prandiale

 

Farmacocinetica delle sulfaniluree

• assunte 30 minuti prima dei pasti, vengono completamente riassorbiti a livello gastro-enterico
• vengono trasportate dalle proteine plasmatiche. Alti livelli di albumina glicata riducono l’affinità delle sulfaniluree per queste proteine con conseguente aumento delle SU libere in circolo

 

Molecola: Glimepiride

• Indicazioni: nella terapia del DM2 in monoterapia o in associazione con metformina, tiazolidindioni o insulina
• Via di somministrazione: orale
• Posologia: è un farmaco ad azione prolungata, quindi è sufficiente una sola somministrazione di 1mg al dì (al mattino) fino ad un massimo di 5mg/die
• Effetti avversi/indesiderati: ipersensibilità alla molecola,  allergie, eritema cutaneo, ipoglicemia, disturbi visivi transitori
• Controindicazioni:

• insufficienza renale
• insufficienza epatica
• ipersensibilità alla molecola o alle sulfaniluree in genere
• chetoacidosi

 

 

Glinidi

Questa classe di farmaci, derivati dell’acido benzoico, possiede delle propietà in comune con le sulfaniluree.

Fa parte di questa classe di farmaci la repaglinide.

 

Farmacodinamica dei glinidi

• l’effetto secretagogo avviene mediante la chiusura della proteina canale del K ATP-dipendente grazie al legame della molecola sul sito di legame delle SU e su un sito proprio
• riduzione dell’HbA1c di 0,5-1%

 

Farmacocinetica delle glinidi

• assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale
• viene trasportata mediante il legame con le proteine plasmatiche
• t 1/2 di 1,0-1,5 ore
• viene metabolizzata dal citocromo p450

 

Molecola: Repaglinide

• Indicazioni: controllo della glicemia post-prandiale grazie all’azione rapida nei pazienti affetti da DM2. In monoterapia o in associazione con metformina
• Via di somministrazione: orale
• Posologia: grazie all’azione rapida vengono somministrati prima di ogni pasto. La dose singola va da 0,5-1 mg fino ad un massimo di 4mg prima di ogni pasto. Non superare la dose giornaliera complessiva di 16mg.
• Effetti avversi/indesiderati: ipoglicemia, disturbi addominali, nasea, vomito, diarrea, stitichezza, reazioni allergiche
• Controindicazioni:

• ipersensibilità accertata alla molecola
• chetoacidosi
• gravidanza e allattamento
• insufficienza epatica
• assunzione concomitante di gemfibrozil

 

Incretino-mimetici

 

INCRETINE

Le incretine sono ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti.

Svolgono un ruolo importante nella regolazione dell’omeostasi glicemica .

Sono rappresentati principalmente da due ormoni:

• Gastric inhibitory polypeptide (GIP) sintetizzato dalle cellule K del duodeno
• Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sintetizzato dalle cellule L dell’ileo e del colon

 

Le incretine:

• svolgono un ruolo importante nell’elaborazione dei nutrienti che entrano nell’intestino; entrambi sono prodotti in risposta all’ingestione degli alimenti
• una delle principali azioni è l’aumento della produzione di insulina postprandiale
• svolgono un importante funzione nel regolare la glicemia plasmatica, soprattutto quella post-prandiale
• rallentano lo svotamento gastrico con conseguente riduzione del picco glicemico post-prandiale

 

GIP

E’ secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino.

I pazienti con diabete tipo 2, sono resistenti alla sua azione pertanto.

Al contrario del GLP-1 non esistono terapie con analoghi del GIP.

 

 

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

E’ un peptide che viene secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle cellule L dell’ileo e del colon.

Recettori per il GLP-1 sono presenti nelle isole pancreatiche, nel tessuto nervoso o in altre sedi.

Il GLP-1 è metabolizzato ed inattivato dall’enzima dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV).

 

Azioni del GLP-1

• stimola la secrezione insulinica indotta da glucosio
• riduce la secrezione di glucagone
• riduce la produzione epatica di glucosio
• riduce lo svuotamento gastrico
• aumenta la massa complessiva di beta-cellule
• promuove la crescita delle isole pancreatiche
• riduce l’appetito legandosi ai recettori presenti a livello del centro della fame a livello ipotalamico

 

Lo svantaggio è che si tratta di un farmaco somministrato per via iniettiva, ma è vantaggioso per l’azione fisiologica di stimolo sulla liberazione di insulina, sulla riduzione dell’appetito e sulla riduzione del peso corporeo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fanno parte degli incretino-mimetici l’exenatide e la liraglutide (analoghi del GLP-1).

 

Molecola: Exenatide

• Indicazioni: trattamento dei pazienti con diabete mellito tipo 2 in monoterapia, in doppia o tripla associazione con ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfaniluree o tiazolidindioni)
• Via di somministrazione: iniettiva sottocutanea, a livello della coscia, dell’addome o del deltoide
• Posologia: 5 mcg 2 volte al giorno fino fino ad un massimo di 10 mcg due volte al giorno, 1 ora prima dei pasti intervallati di almeno 6 ore
• Controindicazioni: reazioni di ipersensibilità al farmaco
• Effetti avversi/indesiderati: nausea, vomito e rari epidosi di ipoglicemia quando associati alle sulfaniluree

Farmacodinamica dell’exenatide

• sono agonisiti del recettore del glucagon-like peptide, recettore espresso sulle cellule beta-pancreatiche e a livello del sistema nervoso centrale dove regola l’appetito
• stimolano la secrezione insulinica da parte della beta-cellula con meccanismo glucosio-dipendente
• riducono la secrezione di glucagone (solitamente elevata nei pazienti con DM 2) contrastando quindi l’immissione in circolo di glucosio da parte del fegato
• rallentano lo svuotamento gastrico
• riducono l’appetito

 

Farmacocinetica dell’exenatide

• dopo l’iniezione sottocutanea raggiunge il picco plasmatico dopo 2 ore
• viene eliminato per filtrazione glomerulare

 

 

Inbitori  del dipeptidil peptidasi IV

 

Sono rappresentati dai seguenti farmaci:

• Sitagliptin
• Vildagliptin
• Saxagliptin

 

La dipeptidil peptidasi IV è un enzima responsabile della degradazione e dell’inattivazione del GLP-1 e del GIP endogeno.

Gli inibitori della dipeptil peptidasi IV agiscono aumentando i livelli circolanti delle incretine (di circa 2-3 volte i livelli normali) e pertanto, ne aumentano gli effetti a livello metabolico.

 

Un grosso vantaggio di questi farmaci è la somministrazione orale

 

Molecola: Sitagliptin

• Indicazioni: trattamento dei pazienti con diabete mellito tipo 2 in mono doppia o tripla terapia con ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfaniluree, tiazolidindioni) e insulina
• Via di somministrazione: orale
• Posologia: 100mg in singola somministrazione giornaliera. Quando associato a insulina o sulfaniluree, si consiglia un dosaggio più basso per evitare ipoglicemia. Si consiglia un dosaggio di 50mg nei pazienti con insufficienza renale
• Effetti avversi/indesiderati: ipoglicemia quando associato a s
  
• Controindicazioni: reazioni da ipersensibilità al farmacoulfaniluree o insulina, cefalea