Definizione: la galattosemia è una malattia caratterizzata da deficit degli enzimi che convertono il galattosio in glucosio; la conseguenza è il riscontro di elevati livelli di galattosio ematico.
FIG. 269-1. Metabolismo del galattoso: (1) galattochinasi, (2) galattoso-1-fosfato uridiltransferasi, (3) UDPgalattosio 4-epimerasi, (4) pirofosforilasi.
Esistono diversi tipi di difetti enzimatici: deficit di galattochinasi; deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi; tuttavia quello più frequente è il difetto di galattosio-1-fosfato-uridil-trasferasi (GALT), con conseguente accumulo di galattosio-1-fosfato (forma classica).
Il galattosio deriva dall’idrolisi intestinale del lattosio, zucchero del latte, e viene convertito a glucosio principalmente nel fegato, nel rene e nell’intestino.
Eziologia: trasmissione autosomica recessiva (AR) per tutte le forme di difetto enzimatico.
– deficit di galattochinasi: il gene della galattochinasi GALK è localizzato sul cr. 17q21-25; a causa di tale difetto, il galattosio si accumula e viene convertito a galattitolo attraverso una via alternativa a quella tradizionale.
– deficit di GALT: il gene dell’uridiltransferasi, che presenta numerose varianti, è localizzato sul cr. 9p13; una mutazione missenso comune, Q188R, è riscontrata in circa il 70% dei pazienti bianchi affetti da questo deficit enzimatico. La conseguenza diretta è l’accumulo di galattosio-1-fosfato (derivato dal galattosio degli alimenti), che interferisce con numerosi processi alimentari.
– deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi: il gene GALE è localizzato sul cr. 1p35-36; il deficit AR dà vita a due varianti: benigna (giapponese) e maligna (simile alla forma da deficit di GALT).
Epidemiologia:
– deficit di galattochinasi: l’incidenza è di 1/40000-1/50000 nati vivi.
– deficit di GALT:l’incidenza è di 1/62000 nati vivi. La frequenza del portatore è 1/125.
– deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi: l’incidenza della forma lieve (v. dopo) è di 1/23000 nati vivi ed è comune in Giappone; non ci sono dati sulla forma grave di malattia (v. dopo).
Segni e sintomi: Il deficit di galattochinasi non provoca un quadro sindromico, ma un quasi esclusivo interessamento oculare: l’assunzione di alimenti contenenti galattosio e lattosio porta all’accumulo di galattitolo, con lesioni osmotiche localizzate al cristallino e conseguente CATARATTA! Non compaiono invece disturbi renali o neurologici.
Il lattante affetto da galattosemia classica appare normale alla nascita ma entro pochi giorni o settimane di assunzione di latte al seno o artificiale sviluppa la seguente sintomatologia:
– anoressia, vomito, scarso accrescimento
– sintomi di sepsi à v. complicanze
– rachitismo
– cirrosi con ittero ed ascite
– epatosplenomegalia
– deficit neurologici: diminuzione del QI con il progredire dell’età, aprassia verbale, alterazioni della mielina
– ipogonadismo ipergonadotropo: disfunzione ovarica, livelli di FSH e LH estremamente elevati
– aminoaciduria
– albuminuria –> edemi ed ascite
– sindrome di Fanconi
Nel deficit di epimerasi, la forma benigna sembra essere limitata ai globuli rossi e ai leucociti, senza alterazioni cliniche significative. L’altra forma causa l’accumulo di galattoso 1-fosfato che deriva dalla conversione dell’UDP-galattoso da parte della pirofosforilasi. Questa forma non può essere differenziata clinicamente dalla galattosemia classica.
Complicanze: Se non trattata, la malattia evolve rapidamente nell’insufficienza renale ed epatica, con setticemia da infezione da Escherichia coli, un batterio Gram-negativo
Diagnosi:
- deficit di galattochinasi: la diagnosi va sospettata in presenza di cataratta. La presenza di sostanze riducenti negative al test della glucoso-ossidasi (Clinistix), nelle urine di pazienti che seguono una dieta contenente lattosio, deve condurre ad ulteriori accertamenti per la determinazione della presenza e concentrazione del galattosio nel sangue e nelle urine, dell’assenza della galattochinasi e della presenza della galattoso 1-fosfato uridiltransferasi nei globuli rossi.
- deficit di GALT: lo screening neonatale permette di determinare i livelli eritrocitari bassi di galattoso 1-fosfato uridiltransferasi ed elevati di galattoso 1-fosfato. La diagnosi può anche essere suggerita dalla presenza di sostanze riducenti diverse dal glucoso (galattoso, galattoso-1-fosfato) nelle urine.
- deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi: la caratterizzazione molecolare dei pazienti affetti da galattosemia consiste nello screening dell’intera regione codificante del gene GALE (12 esoni) e delle relative regioni di splicing mediante PCR e sequenziamento diretto a partire da DNA genomico.
Terapia: Il perfetto controllo della non assunzione di alimenti contenenti lattosio e suoi derivati sinora sembra essere il fattore determinante per il controllo della galattosemia. Vanno dunque evitati i prodotti caseari e i dolcificanti. Nonostante ciò, è comunque possibile la comparsa di complicanze a lungo termine (scarsa crescita, ridotto QI, disturbi del linguaggio, deficit mentale, disturbi neurologici). Molti lattanti necessitano di una supplementazione di calcio e vitamine. Nella forma da deficit di epimerasi, una minima introduzione di galattosio è utile per garantire la produzione di UDP-galattosio, metabolita inserito in diversi processi metabolici.
Si ringrazia Simone Franchini per aver partecipato alla scrittura di questo articolo
