La Sindrome di Cushing è caratterizzata da eccesso cronico di glucocorticoidi (ipercortisolismo), a cui può associarsi anche un eccesso di androgeni e/o mineralcorticoidi.
Esistono anche condizioni non patologiche associate a ipercortisolismo:
- gravidanza
- stress
- ipoglicemia
- attività fisica intensa
Altra forme patologiche di ipercortisolismo sono:
- Pseudocushing: depressione, alcolismo, anoressia nervosa, astinenza da sostanze stupefacente(soprattutto eroina e morfina), denutrizione, ipoglicemia.Entra in diagnosi differenziale con la s. di Cushing.
- S. da resistenza a glucocorticoidi: rara, i pz coinvolti non hanno le caratteristiche della sindrome di Cushing, ma hanno un aumentata concentrazione ematica di cortisolo.
Indice dei Contenuti
Sindrome di Cushing – Epidemiologia
- 5-10 casi/1.000.000 l’anno
- Più comune nella donna (rapporto donna/uomo 8 a 1); tuttavia nella forma da secrezione ectopica di ACTH da tumore polmonare il rapporto scende 1:1.
- La forma iatrogena (Cushing iatrogeno), conseguenza della terapia cronica con glucocorticoidi, è la più frequente.
Sindrome di Cushing – Eziologia
Si riconoscono:
- cause endogene
- cause esogene
Forme ACTH dipendenti
Malattia di Cushing
Patologia di frequente riscontro nel sesso femminile insorgenza tra i 20-40 anni tuttavia può interessare qualsiasi fascia d’età.
La causa è un’inappropriata secrezione di ACTH da arte delle cellule ipofisarie.
Si riconoscono due forme:
–adenoma basofilo ipofisario 90%:
- microadenoma 80% (dimensione <1cm)
- macroadenoma 20% (dimensione >1cm)
-iperplasia delle cellule ACTH secernenti 10 %
In entrambe le forme si ha una produzione eccessiva di ACTH che a sua volta stimola:
- la zona fascicolata a produrre cortisolo
- la zona reticolare a sintetizzare androgeni in particolare deidroepiandrostenedione (DHEA), DHEA solfato e androstenedione.
Conseguenze:
Il cortisolo esercita un feedback negativo a livello dell’ipotalamo (CRH) e dell’ipofisi (ACTH).
L’adenoma ipofisario, essendo un tessuto autonomo, manca di questo feedback negativo e per questo, la produzione di ACTH, non viene inibita.
Altra conseguenza è una mancata risposta adeguata a stress come in caso di traumi, interventi chirurgici, ipoglicemia. Nonostante la produzione eccessiva di cortisolo in caso di stress questa produzione non è sufficiente. Il motivo è legato al feedback negativo, da parte del cortisolo, a carico delle cellule ipotalamiche secernenti CRH con conseguente perdita del controllo della secrezione di ACTH.
Inoltre viene persa la caratteristica secrezione circadiana del cortisolo (livelli più alti al mattino e che decrescono durante la giornata).
Sindrome da secrezione ectopica di ACTH o CRH
Sebbene l’origine sia diversa, biologicamente l’effetto è lo stesso. L’ACTH agisce sulle cellule del surrene, il CRH agisce sull’ipofisi facendo produrre più ACTH e, in definitiva, determina una maggior produzione di cortisolo da parte della corticale del surrene.
I tumori più frequentemente associati sono:
- Microcitoma polmonare
- Carcinomi insulino-pancreatici
- Carcinoidi (fegato, timo, intestino, pancreas, ovaio)
- Carcinoma midollare della tiroide
- Feocromocitoma
- Carcinoma della prostata
- tumore del colon
- melanoma
Talvolta le stigmate della sindrome di Cushing possono essere assenti e il quadro clinico può essere dominato dalla patologia maligna (cachessia neoplastica, effetto massa, metastasi).
Forme ACTH indipendenti
Iperplasia surrenale
Può esser presente ipercortisolismo con una possibile quota di androgeni surrenali(quadro simile a quello da iperproduzione di ACTH).
L’iperplasia surrenale si manifesta in due forme:
- iperplasia micronodulare pigmentaria, forma rarissima caratterizzata da micronoduli <3 mm di diametro di caratteristico colore bruno. Si associa frequentemente alla Sindrome di Carney, patologia ereditaria autosomica dominante caratterizzata da mixomi, schwannomi, neoplasie endocrine, iperplasia micronodulare pigmentaria. La sindrome è dovuta alla mutazione attivante la subunità regolatoria della PKA.
- iperplasie macronodulari bilaterali, legata ad un’iperespressione dei recettori per l’ACTH che normalmente sono presenti sulle cellule della corteccia surrenale a basso numero. Altra possibile causa è la presenza di recettori ectopici che normalmente non sono presenti come il recettore per il GIP(polipeptide inibitore gastrico), il recettore per l’LH, recettore per la vasopressina. Tali recettori vengono ad essere iperresponsivi alla quantità circolante dei rispettivi ormoni e ciò conduce a iperplasia della corteccia surrenale.
Adenoma surrenale
La più frequente tra le forme ACTH indipendenti. Poichè l’adenoma è, per definizione, monoclonale come origine e avendo in questo caso origine dalla zona fascicolata, è in genere un produttore puro di cortisolo e non è influenzato dai livelli di ACTH che, al contrario, è soppresso dal feedback negativo del cortisolo sull’ipofisi e sull’ipotalamo. Si ha quindi un quadro di puro ipercortisolismo, senza iperandrogenismo, come al contrario si osserva nelle forme ACTH dipendenti in cui c’è un’azione anche sulla zona reticolare del surrene.
Carcinoma surrenale
Caratterizzata anche da iperproduzione di mineralcorticoidi (in particolare i precursori dell’aldosterone quali corticosterone e desossicorticosterone) e di androgenirrenalici.
Il cortisolo e gli androgeni sono gli ormoni steroidi secreti più frequentemente in eccesso.
Sindrome di Cushing – Clinica
- Obesità (90%): centripeta e localizzata al tronco e al volto. Questa distribuzione, definita cushingoide, del grasso è determinata dalla differente azione esercitata dai glucocorticoidi sugli adipociti delle diverse zone del corpo. Hanno azione anabolizzante sugli adipociti del tronco e del volto. Anche il catabolismo muscolare, sempre provocato dai glucocorticoidi, contribuisce a delineare il classico aspetto. Nei bambini gli arti sono meno ipotrofici. L’accumulo di adipe a livello facciale determina il caratteristico aspetto definito: facies “a luna piena”.
- Pletora facciale: conseguenza dell’accumulo di adipe nel sottocute, delle teleangectasie, dell’assottigliamento della cute e dell’aumento dell’ematocrito. La facies “pletorica” si ritrova anche nei pz con BPCO, in cui c’è tendenza alla poliglobulia e teleangectasie.
- Ritardo della cicatrizzazione delle ferite cutanee
- Striae rubre (50-60%): smagliature rosse dovute alla vasodilatazione della microcircolazione, all’atrofia della parete vasale e all’assottigliamento cutaneo. Si presentano soprattutto a carico di addome, fianchi e ascelle. Non sono patognomoniche, ma utili per la diagnosi.
- Micosi superficiali(>90%): molto frequenti a causa dell’azione immunosoppressiva dei glucocorticoidi. Per lo stesso motivo le infezioni sistemiche sono una delle cause di morte di questi pazienti.
- Intolleranza glicidica (85%)può arrivare ad un franco diabete mellito. Deriva da un aumentata produzione di glucosio a livello epatico soprattutto per gluconeogenesi, ma a livello periferico i glucocorticoidi inducono una condizione di insulino-resistenza per cui il glucosio è meno captato dalle cellule periferiche. I glucocorticoidi provocano catabolismo muscolare e linfatico per cui in circolo c’è un aumento di aminoacidi, glicerolo, acidi grassi usati come substrato per la gluconeogenesi epatica.
- L’ipertensione arteriosa(70-80%): legata all’aumento della produzione di mineralcorticoidi, ma anche a meccanismi indipendenti dai mineralcorticoidi quali:
- aumento sintesi di angiotensinogeno e pro-renina
- aumento attività di ACE
- aumento sintesi di endotelina-1
- diminuzione sintesi di PGE2, NO e chinine
- aumento Na e Ca nelle cellule muscolari lisce dei vasi (aumenta il tono)
- aumento della sensibilità cardiaca e vascolare alle catecolamine, angiotensina II, vasopressina
- aumento sintesi catecolamine
- diminuzione efficacia di ANP
- Insulino resistenza
- Sindrome delle apnee ostruttive nel sonno o OSAS
Va aggiunto che il recettore dell’aldosterone ha uguale affinità sia per l’aldosterone che per il cortisolo; in caso di ipercortisolemia c’è un’azione mineralcorticoide mediata dal cortisolo.
- Ipogonadismo (75%): l’eccesso di glucocorticoidi determina una ridotta secrezione di FSH e LH. Quindi nelle donne si ha oligo/amenorrea, riduzione della libido, irsutismo(per diminuita secrezione di estrogeni). Nell’uomo riduzione della libido, disfunzione erettile, infertilità, ginecomastia.
- Osteoporosi (65%) con possibile necrosi vascolare della testa del femore
- Rachialgie (50-60%): conseguenza dell’osteoporosi
- Miopatia prossimale (30-90%): tutte le endocrinopatie possono dare una miopatia prossimale. Riguarda il cingolo pelvico. Il test di Gowers in questi casi è positivo(il paziente ha difficoltà nel rialzarsi dalla posizione accovacciata).
- Disturbi mentali (40-45%): i glucocorticoidi sono spesso euforizzanti, ma possono anche indurre depressione.
- Edemi declivi (20-25‰): non molto frequenti
- Calcoli renali (15-20‰): i glucocorticoidi aumentano la calciuria
- Poliuria e polidipsia (10-20‰)
- Ulcera peptica: frequente. I glucocorticoidi riducono la barriera mucosa dello stomaco
- Glaucoma e cataratta
Particolarià cliniche
–Carcinoma surrenalico
- irsutismo e virilismo come conseguenza della produzione di androgeni: evidente nel sesso femminile, si presenta con crescita di peli a livello del volto, addome, seni, cosce, torace. Inoltre si hanno acne, seborrea, tono grave della voce, pseudoermafroditismo.
- Ipokaliemia come conseguenza della produzione di mineralcorticoidi
- La malattia è rara, ma molto aggressiva. Si presenta spesso con invasione locale, masse locali e metastasi a carico soprattutto di polmone e fegato (sopravvivenza a 5 anni: 16-23%).
Sindrome da produzione di ACTH ectopico da parte di carcinomi
- generalmente prevale il quadro clinico della neoplasia. In alcuni casi i tumori sono poco aggressivi e asintomatici e prevale il quadro clinico dell’ipercortisolismo.
- Colpisce frequentemente il sesso maschile con la massima incidenza compresa tra i 40 e i 60 anni.
Sindrome da produzione di ACTH ectopico da parte di tumori benigni
- evoluzione lenta e diagnosi in 4-5 anni
- rappresentati soprattutto dai carcinoidi bronchiali
- quadro clinico tipico della sindrome di Cushing
Prognosi
La sindrome di Cushing non trattata presenta una mortalià a 5 anni del 50%. Le cause di morte sono:
- tumori responsabili della patologia
- complicanze cardiovascolari (tromboembolismi)
- infezioni
Sindrome di Cushing – Diagnosi
Laboratorio
- Aumento Hb e ematocrito. Talora poliglobulia
- Neutrofilia: legata ad inibizione della fuoriuscita dei neutrofili dal circolo ematico (diapedesi)
- Linfocitopenia e diminuzione degli eosinofili
- Ipopotassemia possibile e alcalosi metabolica (soprattutto nei carcinomi surrenalici)
- Iperglicemia o diminuzione della tolleranza al glucosio
Diagnosi endocrina
Sindrome di Cushing-Diagnosi differenziale (ACTH dipendente-ACTH indipendente)
Sindrome di Cushing – Terapia
- La terapia di 1° scelta di tutte le forme endogene di Cushing è chirurgica.
- La terapia medica viene fatta in attesa o è palliativa.
- La terapia chirurgica può essere completata dalla terapia radiante (3° scelta). Quest’ultima è una radioterapia convenzionale con protoni e viene fatta quando la neurochirurgia fallisce.
Malattia di Cushing
- terapia chirurgica: ipofisectomia transfenoidale(la terapia chirurgica ideale sarebbe l’adenomectomia)
- terapia medica: dopaminoagonisti quali cabergolina (più potente), bromocriptina,. Sono farmaci che inibiscono la secrezione di ACTH.
- Terapia radiante
Sindrome di Nelson
rara forma che si presentava nei pazienti con malattia di Cushing operati di surrenectomia bilaterale, prima dell’avvento della microchirurgia transfenoidale. Rappresenta la progressione dell’adenoma ACTH secernente dopo surrenectomia bilaterale a seguito del mancato feedback da parte degli elevati livelli di cortisolemia. La sintomatologia compare in media dopo 1-2 anni. Il tumore della s. di Nelson costituisce uno dei più aggressivi adenomi ipofisari.
Adenoma o iperplasia surrenale
- terapia chirurgica-> surrenectomia monolaterale in caso di adenoma o bilaterale in caso di iperplasia.
- terapia medica-> inibitori della sintesi degli steroidi:
- ketoconazolo: antifungino che inibendo il citocromo P450 inibisce la steroidogenesi; inibisce di poco anche la secrezione di ACTH. È di 1° scelta.
- metirapone
- aminoglutetimide
- mitotano: adrenolitico, è molto tossico(è un derivato del DDT, insetticida), ma molto efficace. È di 1° scelta nei casi di carcinomi.
Carcinoma surrenale
- terapia chirurgica: surrenectomia bilaterale(la maggior parte dei carcinomi arriva alla diagnosi già con invasione/metastasi)
- terapia medica. inibitori della sintesi degli steroidi. Il farmaco di I scelta è il mitotane.
Sindrome da ACTH ectopico
- terapia chirurgica: spesso palliativa. Utile se il tumore è benigno(carcinoidi timici o bronchiali, feocromocitomi). Talvolta si richiede la surrenectomia bilaterale se la secrezione di ACTH non è controllata.
- terapia medica: inibitori della sintesi degli steroidi
- terapia radiante: a seconda dal tumore
