Introduzione
Classificazione delle Leucoencefalopatie
Le leucoencefalopatie sono lesioni flogosanti della sostanza bianca del sistema nervoso.
Ricordiamo che la sostanza bianca risulta costituita da fasci di fibre nervose (gli assoni dei nervi, che, con i loro pirenofori, compongono la sostanza grigia).
I. Infiammatoria:
- Malattie infiammatorie demielinizzanti idiopatiche (ADEM: della sostanza bianca)
- Forme infettive e parainfettive
- Sclerosi Multipla e sua variante: Marburg; NO: neurite ottica
- S. di Behçet (lesioni del tronco encefalico),
- Encefalopatia (autoimmune) di Hashimoto (nei pz. con tiroidite)
- Neuro sarcoidosi
- Lupus eritematoso sistemico e S. di Sjogren
II. Ischemica/vascolare/genetica:
- Trombo embolica
- Vasculopatica: Moya Moya, vascolopatia retino-cocleare (Sindrome di Susac), Sindrome Cadasil
- Vasculitica: sistemica, primaria del SNC, indotta da farmaco, con infezione associata
III. Metabolica nutrizionale e genetica:
- Deficit Vit. B12
- Mielinolisi pontina centrale
- Deficit di tetraidrofolaro metilin-reduttasi
- Iperglicinemia chetotica
- Encefalopatia mitocondriale
IV. Infettiva:
- Encefalite virale
- Malattia di Lyme
- Tubercolosi
- Leucoencefalopatia multifocale progressiva
- Malattia di Whipple
- HIV
- Cisticercosi
- Pan encefalite sclerosante subacuta
- Neuro sifilide
V. Tossica:
- Chemioterpia
- Ossido nitrico
- Monossido di carbono
- Clioquinolo
- Piombo
VI. Oncologica:
- Neoplastica: gliomatosi cerebrale, linfoma primario del SNC, linfoma intravascolare
- Paraneoplastica: encefalite limbica, spasticità progressiva/demenza, encefalite del tronco encefalo
VII. Indotta da radiazioni.
Indice dei Contenuti
Sclerosi multipla (o SM)
Definizione
Malattia autoimmune del sistema nervoso caratterizzata da lesioni disseminate nel tempo e nello spazio, a componente infiammatoria e demielinizzante nella sostanza bianca, senza risparmio degli assoni.
Epidemiologia: rapporto M:F =1:3, la prevalenza nei soggetti di sesso femminile sembra maggiore soprattutto in quelle donne che presentano uno stile di vita stressante e sono costrette a passare lungo tempo in spazi chiusi.
La razza caucasica è la più colpita: regioni europee e del Nord America in primo luogo.
La Sardegna è la regione italiana più colpita, infatti ha un prevalenza del doppio rispetto alle altre regioni.
Il decorso sembra più accelerato nei soggetti meno esposti alla luce del sole.
Nel 70% dei casi esordisce fra i 20 ed i 40 aa (picco a 30 aa, con calo dopo i 40 aa. di età): dunque è sfortunatamente una malattia della giovane età.
Aspettativa di vita ridotta di 5-7 aa, ma qualità della vita notevolmente diminuita (con impossibilità di lavorare o venire ricollocati sul posto di lavoro).
Patogenesi:
Presupposti per l’insorgenza:
Individui predisposti: per la presenza di un HLA di classe II, del tipo: HLA DR2 ed eredità poligenica (in un parente di primo grado il rischio di insorgenza è aumentato anche di 20-40 volte);
- Concordanza 20-30% nei gemelli monozigoti
- Concordanza 3 % nei fratelli e gemelli dizigoti
- Storia familiare nel 14,4% dei parenti stretti, 17% dei parenti lontani
(come da studi condotti in Canada, nel 1984)
Fattori ambientali:
- infezioni virali, soprattutto Epstein Barr virus, ma anche Poliovirus ed Herpesvirus 6 che sono implicati nella rottura della continuità della barriera ematoencefalica
e
- Risposta immunologica cellulo-mediata patologica specifica contro la sostanza bianca, scatenata da infezioni/infiammazioni; sono coinvolti sia anticorpi e sia il complemento.
Altri fattori di rischio: il fumo è un fattore di rischio indipendente per la genesi della sclerosi multipla.
Danno neuronale:
- Infiammazione immunomediata, demielinizzante-atrofica: danno dell’unità oligodendrocita-mielina e dell’assone (l’assone rimane ‘nudo’). La conduzione dell’impulso è rallentata (anche ai potenziali evocati) , ma solo nel sistema nervoso centrale (SNC), la mielina nel sistema nervoso periferico (SNP) è normale; si può arrivare sino a quadri di dissociazione asso-mielinica, con blocco irreversibile della conduzione.
Meccanismo fisiopatologico del danno: distruzione della barriera ematoencefalica (probabilmente a genesi virale per cross reattività legata a infezione da poliomavirus e virus herpes simplex 6)-> migrazione di delle cellule autoreattive: linfociti Th 1->rilascio di citochine pro-infiammatorie->conseguente palesarsi di auto antigeni: MBP, MAG e MOG, proteina proteo lipidica, CNP e proteina S-100->attivazione del recettore TCR ed amplificazione del danno, mediante rilascio di: INFγ ed IL 12.
-> danno oligodendrocita rio e mileinico, mediante: citochine, cellule citotossiche CD8+, macrofagi attivati, anticorpi, complemento.
2. Alla degradazione della mielina può far seguito una proliferazione della microglia con possibile parziale rimielinizzazione della placca
Meccanismo fisiopatologico:attivazione in simultanea dei linfociti helper:Th1 e Th2, che producono citochine antiinfiammatorie (IL10)
3. Evoluzione finale in sclerosi irreversibile: al termine prevale la denegnerazione dell’oligodendrocita-mielina.
Localizzazione della lesione: presso i cordoni posteriori ed antero-laterali del midollo spinale (ma anche la sostanza bianca non è risparmiata),
regioni periventricolari dell’encefalo; ma anche: centro ovale e corpo calloso, piede e tegmento del tronco encefalico e zone periacqueduttali del tronco encefalo.
Schema generale della patogenesi. All’inizio vi è infiammazione senza segni clinici, poi- >sindrome clinica associata -> a cui fa seguito un recupero completo->poi segue la fase ‘a ricadute’-> infine c’è la fase di peggioramento continuo (anche quotidiano) ed irreversibile (si arriva alla atrofia cerebrale).
Istologia della placca, morfologia della placca: è composta di glia e tessuto cicatriziale al centro, mentre infiltrati infiammatori contenenti linfociti attivati e mediatori infiammatori si collocano tutt’ attorno;
Colorata mediante la colorazione di Loyez: si osserva il distaccamento della mielina dall’assone (ovverossia lo “swelling”),-> il neurone non più rivestito non è in grado di condurre l’impulso, di solito il distaccamento avviene presso il nodo di Ranvier ( in cui la guaina mielinica è rarefatta e si riscontra un maggior numero di vasi penetrati con funzione trofica per il nervo);
La placca ha un possibilmente un aspetto “ombreggiato” (shadow plaque), presso le aree di rimielinizzazione.
Esistono 4 specifici pattern di placca:
Tipo I: meno comune ad oggi, indotto dall’antigene MBP; in questo caso vi è un ruolo esclusivo dei linfociti TCD4+
Tipo II: il più comune, indotto dall’antigene MOG. Provocata da linfociti TCD4+ e da anticorpi anti-MOG
Tipo III: danno endoteliale indotto da virus o da ischemia
Tipo IV: danno preferenziale a carico degli oligodendrociti
Le forme III e IV sono le maggiormente gravi e indici di una forma rapidamente progressiva.
Due tipi di sclerosi diffusa:
– Sclerosi di von Balò: demielinizzazione “tigrata”, concentrica
– Sclerosi di Schilder:demielinizzazione diffusa bilateralmente con aspetto ad “ali di farfalla”.
Si consiglia la visione anche del seguente articolo di news medmedicineiano: l‘ipotesi dell’insufficienza venosa nella sclerosi multipla.
Forme cliniche principali di SM:
La patologia inizia in maniera subdola, ed aspecifica solo progressivamente si aggiunge un quadro riconoscibile, e di gravità progressivamente crescente.
– Primo episodio isolato:si parla di una “sindrome clinica isolata”
– Forma esacerbante/remittente (ER): regressione degli attacchi, vi sono periodi di remissione fra gli attacchi in cui la malattia non progredisce; in seguito la remissione diviene incompleta, sino ad una disabilità progressivamente crescente.
Morfologia dell’attacco (o poussè): rapida comparsa dei sintomi o dei segni neurologici nuovi o dall’aggravamento delle condizioni preesistenti; segue una regressione nel tempo di settimane, lasciando persistere una disabilità residua.
Sono sia spontanei sia favoriti da una infezione intercorrente
La frequenza degli attacchi è variabile; il rischio di esacerbazione è maggiore nei primi 5 aa. successivi all’attacco iniziale
– Forma cronica progressiva secondaria (oCPII, di solito si presenta dopo 10-20 aa. di decorso della malattia), segue ad una forma acuta o subacuta; divisa in forma ‘con sola progressione’, e forma ‘ad eventi acuti’ (quest’ultima più facilmente trattabile della prima)
– Forma cronica progressiva primaria (CPI, 15%). La malattia acquisisce da subito un decorso lentamente ingravescente; può essere progressiva, o con ricadute sovraimposte; queste forme insorgono più comunemente in tarda età, e hanno pari frequenza in uomo e donna.
Forme rare:
– Benigne (anche sino al 30% dei casi tuttavia): costituiscono un sottotipo delle forme esacerbanti/remittenti; hanno una definizione tipicamente clinica, riferendosi ad un soggetto che dopo 10-15 aa. riesce a deambulare ancora da solo;
Si ci chiede se tali forme siano davvero benigne; in vero si pensa si possa trattare di un lungo periodo intermittente di remissione;è bene notare come nelle forme (benigne) negative alla RM (assenza di placche) non si procede neppure alla terapia.
– Iperacuta (variante del tipo MARBURG): rapidamente progressiva (nel giro di mesi, monobasica); porta a morte nell’arco di 2 aa. Le lesioni all’RMN sono caratteristiche: lesioni voluminose (pseudo tumorali) e concentriche presso la sostanza bianca dei 2 emisferi cerebrali (alternanza di aree demielinizzante ed aree con mielina: aspetto “tigrato”, sclerosi concentrica di von Balò).
Malattia di Schilder: consiste in lesioni demielinizzanti diffuse degli emisferi , del tipo“a farfalla” (sclerosi diffusa); tipica da adrenoleucodistrofia (malattia genetica dei perossisomi, X linked), ma possibilmente sovrapposta anche alla SM stessa.
Sintomi principali della SM:
Alterazioni motorie, da interessamento della via piramidale: paraparesi (= riduzione della motilità degli arti inferiori) con alterazione della marcia (un disturbo persistente della deambulazione compare dopo 10 aa.); positività al segno del Babinski ed iperriflessia tendinea
Disturbi sfinterici (90% dei malati da lungo tempo, ma solo nel 5% dei soggetti all’esordio): iperattività detrusoriale: minzione imperiosa; ma anche ritenzione urinaria per dissinergia tra detrusore e sfintere (con presenza di spasmi dolorosi); e stipsi (nel 35-50% dei casi)
Alterazioni sensitive:
– Mal definite (soprattutto all’esordio, in cui sono i sintomi principali): intorpidimento, parestesie e pizzicori agli arti (con andamento centripeto) da interessamento della via lemniscale (->quadro di mielite trasversa!); peggiorano coll’aumento della temperatura (perché spesso si aggiunge una lesione della via spinotalamica; il caldo, anche da stato febbrile può portare ad un calo del vigor, è perciò necessario abbassare la temperatura corporea del pz. affetto da SM) e anche tendono ad aggravarsi nel pomeriggio
– sensazioni dolorose parossistiche. Segno di Lhermitte: .sensazione di scossa elettrica lungo la colonna ed irradiantesi alle braccia ed alle gambe a seguito della flesso-estensione attiva o passiva del capo; è un segno di sofferenza midollare, dovuto ad edema del midollo spinale con contatto di esso con le vertebre del canale vertebrale.
– Nevralgia del trigemino bilaterale: piuttosto rara
Disturbi cerebellari: marcia atassica (mano instabile atassica ed atereognosica) e spasticità (irrigidimento della muscolatura), anche importante
Interessamento del tronco encefalico:
– Neurite ottica retro bulbare (mono- o bilaterale): dovuta a placca demielinizzante presso il nervo ottico; formazione di scotoma centrale ed edema papillare e con abbassamento della vista in ore o gg. (sino alla cecità); però evolve di solito favorevolmente in settimane;
può anche essere uno dei segni iniziali di malattia e quindi va sempre valutato, al sospetto.
– Danno vestibolare: nistagmo, vertigini pseudo-periferiche (anche assai violente, il pz. è costretto all’allettamento)
– Danno cocleare: ipoacusia, o addirittura sordità (in vero rara)
– Interessamento del n. oculomotore:paralisi e diplopia; oftalmoplegia internucleare: paralisi del m. retto laterale con abolizione dei movimenti di lateralità ma non di quelli di convergenza (spesso coesiste un nistagmo “dissociato” che batte verso l’esterno e solo nell’occhio abdotto)
– Interessamento del n. facciale: paralisi periferica e miochimie (che sono delle fascicolazioni presso i muscoli del volto)
– Negli stadi finali: disturbi di fonazione (disartria), deglutizione (difficoltà ad alimentarsi), del respiro e della vigilanza
Possibili deterioramenti cognitivi:deficit di memoria ed attenzione; l’afasia è però rara. Depressione (per l’interessamento del fascicolo arcuato sinistro, nella porzione sovra insulare) o, alternativamente, umore euforico ,da stato demenziale; più raramente è presente una demenza conclamata.
Gli accessi tonici di epilessia sono rari (5% dei casi).
Sintomi secondari: piaghe da decubito, contratture, polmonite ab ingestis, propensione alle infezioni urinarie (da residuo post-minzionale); ormai fortunatamente questi segni sono meno comuni, per via del miglioramento dei protocolli terapeutici messi in atto.
Frequenza a scalare in ordine decrescente dei più comuni sintomi all’esordio:
– Disturbi motori
– Disturbi di sensibilità
– Tremori e deficit dell’equilibrio
– Deficit della vista e visione doppia: anche all’esordio
Punteggi secondo la scala EDSS di Kurtzke:
Bibliografia:
– Jean Cambier, Maurice Masson, Henri Dehen, Catherine Masson/ Caludio Mariani, Pierluigi Bertola , Neurologia, 2009, 11°edizione italiana, Italia, Elsevier
– G.Macchi/D. Minciacchi-G. Gainotti (2006), Malattie del sistema nervoso, II edizione, Italia, Piccin
– Sá, MJ. (Sep 2012). Physiopathology of symptoms and signs in multiple sclerosis.. Arq Neuropsiquiatr 70 (9): 733-40
– Iglesias A, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A, Linington C (November 2001). T- and B-cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Glia 36 (2): 220–34
-Associazione italiana Sclerosi Multipla: http://www.aism.it/index.aspx?codpage=hp
-vedesi anche: Sclerosi Multipla (II): Diagnosi e Terapia
