Demenze: la Malattia di Alzheimer

Demenza, Definizione: col termine di demenza si intende indicare  una sindrome caratterizzata dall’alterazione delle funzioni cognitive con disadattamento all’ambiente circostante, che si instaura progressivamente ed  in maniera insidiosa, a seguito di lesioni degenerative di tipo progressivo a carico del sistema nervoso centrale.

Il 5 % della popolazione >65 anni è affetto da demenza; ma addirittura il 30% della popolazione > 85 anni ne è colpito.

Panoramica sulle demenze

Proponiamo una lista sintetica delle principali sindromi demenziali note .

• Malattia di Alzheimer (Alzhemer Disease, AD)
• Demenza a Corpi di Lewy, (Dementia with Lewy Bodies, DLB)
• Malattia di Parkinson con demenza. Il rischio di demenza nei pazienti affetti da Malattia di Parkinson è cinque volte superiore rispetto a quello della popolazione generale
• Demenza Alcolica: l’assunzione prolungata o pesante di alcolici può condurre ad uno stato di demenza
• Malattia di Binswanger (Binswanger Disease, BD): si tratta di una leucoencefalopatia sottocorticale; la malattia di Binswanger è un tipo di demenza a evoluzione lenta, che si verifica come conseguenza di una patologia dei piccoli vasi sanguigni
• Demenza multi-infartuale (Multi infartual Dementia, MID) o demenza vascolare (Vascular Dementia, VaD):  la demenza dipende da ictus molteplici a carico dell’encefalo
• Malattia di Creutzfeldt-Jacob (Creutzfeldt-Jacob Disease, CJD): patologia prionica su base ereditaria od infettiva
• Sindrome di Gestermann-Straussler-Scheinker: conosciuta come una encefalopatia spongiforme di tipo trasmissibile
• Malattia di Pick o Demenza fronto-temporale (Frontotemporal Dementia, FTD): si parla di una demenza progressiva che colpisce specificatamente i lobi frontale e temporale.

Uno stato di demenza si può osservare anche nei quadri clinici di: Corea Di Huntigton, idrocefalo normoteso, depressione ed AIDS.

 

 La Malattia di Alzheimer (Alzheimer Disease, AD):

Definizione. Si tratta di una demenza degenerativa primaria di tipo  progressivo, ad esordio senile.

 

Epidemiologia: è la forma più comune di demenza.

Rappresenta il 55% dei casi di demenza; l’esordio tipico della malattia avviene all’età di  65aa.

Colpisce dal 2 al 5,8% degli individui > 65 aa., ed il 15-20% dei soggetti > 80 aa.; dimostra quindi di essere maggiormente frequente col progressivo avanzamento  dell’età.

La Malattia di Alzhemer ha una prevalenza del 6,4%.

La progressione della malattia è lenta, la maggior parte dei pazienti sopravvive circa 8-10 anni dall’esordio dei sintomi. L’AD Colpisce prevalentemente il genere femminile (70% dei casi), probabilmente a causa della maggior aspettativa di vita delle donne.

 

AD, Etiopatatogenesi:

Riconosciamo la presenza sia di forme sporadiche che di una AD familiare .

– Le forme sporadiche sono dovute alla formazione delle placche amiloidi: depositi extracellulari della β-amiloide (Aβ), un frammento del “precursore dell’amiloide” (APP), ed alla costituzione degli aggregati neuro fibrillari, intracellulari: ammassi di proteina neuronale, micro tubulare, detta  “tau”, fosforilata in maniera anomala (nel senso di una  iperfosforilazione ad opera della tau kinasi). Le cellule interessate dalla degenerazione andrebbero quindi incontro a morte per apoptosi; è però anche noto un sottostante evento infiammatorio dovuto ad una  neuroinfiammazione da attivazione gliale, sempre dipendente dalla formazione delle dette placche.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– Nella  AD familiare ( che costituisce il 5% dei casi di AD): le mutazioni dei geni delle proteine preseniline (1 e 2) causano un aumento dei livelli delle gamma-secretasi che si occupano di scindere la APP anomala nei frammenti Aβ40 ed Aβ42, il cui accumulo è patologico.

Normalmente la alpha-secretasi rilascia una forma fisiologica di APP solubile, a funzione neurotrofica ancora non precisata (ma si pensa che parteciperebbe ai fenomeni di  adesione e neuro plasticità); mentre la betha e la gamma secretasi sono responsabili della formazione della  Aβ patologica.

Le forme familiari hanno esordio precoce  rispetto alle restanti forme sporadiche.

Le forme familiari sono a trasmissione autosomica dominate, si riconosce il coinvolgimento di:

• cromosoma 21,  codificante per la “amyloid precursor protein” (APP)
• cromosoma 14: gene della presenilina 1
• cromosoma 1: gene della presenilina 2.

Particolarmente colpiti sono i neuroni colinergici, specialmente presso le aree ippocampali, con concomitante perdita di connessioni sinaptiche; di qui i disturbi della memoria caratteristici della malattia. Sono anche presenti lesioni diffuse presenti presso i lobi: temporale (si tratta della lesione più cospicua), ma anche: frontale e parietale. È possibile rinvenire uno slargamento dei ventricoli conseguente alle lesioni descritte.

In generale vi è poi una testimoniata atrofia cerebrale, con diminuzione in peso dell’encefalo.

 

Volendo fare un confronto tra la forma sporadica e quella familiare possiamo affermare che:

– la forma sporadica è  probabilmente dovuta a un difetto di smaltimento dell’amiloide

– la forma familiare  è associata a difetti di produzione della forma solubile

 

AD, fattori di rischio. Costituiscono fattori di rischio per lo sviluppo della malattia: età avanzata, sesso femminile, traumi cranici e familiarità per AD; annoveriamo anche: l’allele epsilon 4 del gene dell’apolipoproteina E (espresso specificatamente nei pz. affetti).

Possono condurre ad AD anche patologie vascolari (soprattutto l’angiopatia amiloide cerebrale).

Infine l’esposizione prolungata a metalli, solventi e campi elettromagnetici risultano potenziali fattori aggravanti, aggiuntivi.

Mentre l’attività fisica ed una sana alimentazione sono  associate ad un rischio diminuito di incorre in AD.

 

AD, Segni e Sintomi (Clinica).

Si ha un progressivo declino cognitivo, connotato da:

• Afasia: difficoltà nel trovare le parole, discorso meno articolato, riduzione dell’eloquio, contenuto semantico povero, impiego di frasi clichè e parole passepartout, deficit di comprensione, inerzia dell’iniziativa verbale; successivamente si aggiunge un eloquio  incoerente con la possibile evoluzione verso l’ecolalia
• Aprassia. È sia “costruttiva”, con difficoltà nel disegno e nella costruzione, e poi si parla anche di aprassia “ideativa”: presente nelle ideazione delle attività complesse.

È presente anche una alterazione nella copiatura dei gesti altrui (o pantomima).

Si arriva, infine, sino all’incapacità del paziente  di vestirsi da solo (‘aprassia del vestirsi’)

• Agnosia. Difficoltà nell’orientamento e disordine visuo-spaziale (astereognosia)
• Perdita della memoria. Solitamente, all’inizio, è persa la memoria anterograda  e recente (è reso difficile l’apprendimento)  e successivamente vi è un deficit a carico della memoria a lungo termine (soprattutto episodica); solo tardivamente è persa la memoria  episodica retrograda, insieme a quella semantica  ed a quella autobiografica.

Tipica la presenza del ‘wandering’ (lett. ‘vagabondare): si tratta di un movimento continuo di ricerca da parte del soggetto; poi si ha anche l’assenza di capacità di astrazione (ridotta capacità di sintesi e difficoltà di cogliere il significato di espressioni astratte, somiglianze o differenze tra concetti) ovvero una  perdita delle capacità logico-percettive

• Sintomatolgia psichiatrica. Possono essere presenti: allucinazioni visive (compaiono presto a causa della terapia farmacologica della malattia), mispercezioni, depressione, apatia e disturbi d’ansia; sino anche alla presenza di  deliri (spesso da infestazioni parassitarie).

Quando è presente un disturbo della cinematica complessa si ha anche una interazione vivida, del paziente, con il proprio sognato; quest’ultimo può essere un sintomo precoce e premonitore.

 

AD, Evoluzione della malattia.

Il progredire della malattia vede la presenza di :

–          Segni extrapiramidali, parkinsoniani

–          Disturbi del sonno. È possibile che si manifesti un disordine comportamentale nel sogno REM: i mm. sono paralizzati in fase REM; tali pazienti, anche 40 aa. prima della comparsa della malattia, erano soliti parlare nel sonno

–          Disfunzioni autonomiche

–          Crisi epilettiche o mioclonie

Si può arrivare sino all’allettamento terminale, con la presenza di: disartria, disfonia, disturbi della deglutizione ed insufficienza respiratoria.

 

AD, Diagnosi

Allo stato attuale i criteri diagnostici internazionalmente accettati sono quelli proposti dal DSM-IV (APA, 1994) e dal Work Group of Dementia (NINCDS-ADRDA).

Essi richiedono che la presenza di deficit cognitivi ed una sospetta sindrome di demenza debbano venire confermati da tests neuropsicologici per porre la diagnosi di AD. Una conferma istopatologia, tra cui un esame al microscopio del tessuto cerebrale (eseguibile post-mortem), è necessaria per una conferma definitiva della diagnosi, a posteriori (8).

L’evidenza sostiene l’utilizzo dei seguenti esami per la valutazione di routine del paziente affetto da demenza: emocromo completo, elettroliti sierici, glicemia, azotemia, creatininemia, dosaggio vitamina B12,  tests per la depressione ,  prove di funzionalità epatica e tiroidea.

I seguenti esami non dovrebbero essere inclusi nella valutazione di routine del paziente con demenza: test per la sifilide (a meno che non esistano fattori di rischio specifici, quale il vivere in una regione ad alta incidenza di AD); TAC o RMN per misurazioni lineari o volumetriche; SPECT; tests genetici per DLB o CJD; genotipo dell’APOE; EEG; puntura lombare (salvo se si sia in presenza di metastasi, sospetta infezione del sistema nervoso centrale, positività sierologica per sifilide, idrocefalo, età < 55 anni, demenza rapidamente progressiva o sospetta vasculite).

Esame del liquor. Il contenuto proteico di A betha  è ridotto, per via del deposito della stessa all’interno delle placche amiloidee;  la proteina tau e la proteina tau fosforilata (p-tau) sono presenti a livelli maggiori rispetto al normale.

 

TC ed RMN: possono mettere in luce un’atrofia ippocampale.

Il lobo temporale appare atrofico.

 

 

 

 

 

 

 

PET e SPET: mettono in luce un’ipoperfusione temporo-parietale; solo tardivamente è colpita tutta la corteccia, in maniera diffusa.

 

 

 

 

 

 

Diagnosi differenziale. Entrano nella diagnosi differenziale con la AD i quadri di:VaD, DLB e di FTD.

 

Valutazione generale dello stato cognitivo.

Può venire effettuata mediante l’impiego di: Mini Mental State Examination (corretto per età e scolarità), Memory Impairment Screen e Batterie Neuropsichologiche composite.

Altri strumenti di valutazione generale dello stato cognitivo possono essere: il Kokmen Short Test of Mental Status ed il 7-Minute Screen.

Esistono poi tecniche basate su interviste: Blessed Dementia Rating Scale, il CDR  e l’IQCODE.

Sono strumenti di valutazione cognitiva breve: il Disegno dell’Orologio  ed il Time and Change test.

 

AD, Trattamento

Non è risolutivo del quadro patologico, d’altro canto degenerativo-senile.

Classi di farmaci
	Inibitori delle acetilcolinesterasi: anticolinesterasici	Antagonisti del recettore NMDA (del glutammato)	Diidroergotamina
Prototipo e varianti	Tacrina (non più impiegata in quanto epatotossica), il primo farmaco, rivastigmina e galantamina, donepezil	memantina
Meccanismo d’azione	Speranza di un aumento della trasmissione colinergica, inibendo la acetilcolinesterasi e la butirrilcolinesterasi (con riduzione della formazione di Aβ).	inibirebbe l’eccitotossicità indotta da glutammato (vedi sopra)	vasodilatatore cerebrale
Modalità d’assunzione	orale	Orale	Orale, endovenosa
Sed di metabolismo (eliminazione)	Metabolismo: epatico; solo la rivastigmina  è metabolizzata da esterasi plasmaticheEliminazione: renale	Metabolismo: epaticoEliminazione: renale	epatica
Effetti terapeutici e indicazioni	Piccolo miglioramento della funzione cognitiva ivi inclusa la memoria, il pensiero e la capacità di ragionamento, senza effetto sulla progressione della malattia.Durata dalle 6 (tacrina) alle 24 ore (donepezil).Sono impiegati nella AD da lieve a moderata: per questo è importante una diagnosi sempre più precoce che garantisca un trattamento più tempestivo e quindi più efficace	Miglioramento della memorizzazione.Sono impiegati nella AD da moderata a grave.	Tratta in maniera generale la demenza; ma ha un’efficacia assai limitata sulla AD.
Effetti collaterali	Lievi: nausea, crampi addominali;possibile epatotossicità della tacrina	Lievi: agitazione, diarrea, insonnia,  incontinenza urinaria ed infezione delle vie urinarie

Bisogna anche occuparsi di trattare gli stati di: agitazione, depressione e psicosi; questo sia con strategie comportamentali che con l’uso di farmaci (antipsicotici, monoamino ossidasi-B o MAO-B e inibitori del reuptake della serotonina, SSRI).

Importanti sono anche: i training cognitivi ed i programmi  di sostegno, che si prendano cura della persona in toto.

 

Gli inibitori delle acetilcolinesterasi e gli antagonisti del recettore NMDA sono controindicati nei pz con insufficienza renale e/o epatica!

 

Focus on: meccanismo d’azione degli inibitori delle acetilcolinesterasi (a cura della studentessa di medicina Francesca Caldarale)

il donepezil è inbitore reversibile dell’AchE, la rivastigmina dell’AchE e della BuchE, mentre la galantamina è inibitore dell’AchE e agonista dei recettori nicotinici

 

 

 Link utili:

– Associazione Italiana Malattia di Alzheimer: http://www.alzheimer-aima.it/

– Alzhemer italia: http://www.alzheimer.it/malattia.pdf e alzheimer app, la prima applicazione per i-Phone.

 

Un corto cinematografico sulla malattia: ‘Noi possiamo fare la differenza’

[youtube http://www.youtube.com/watch?v=XRqWK8YfxVM]

 

Bibliografia:

-Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. Projections of Alzheimer’s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. American Journal of Public Health, September 1998; 88 (9): 1337–42.

-G.Macchi/D. Minciacchi-G. Gainotti (2006), Malattie del sistema nervoso, II edizione, Italia, Piccin.

-Vanacore N, Maggini M e Raschetti R (febbraio 2005): Epidemiologia della demenza di  Alzheimer in Italia, febbraio 2005. Notiziario ISS 18.

-Jean Cambier, Maurice Masson, Henri Dehen, Catherine Masson/ Caludio Mariani, Pierluigi Bertola , Neurologia, 2009, 11°edizione italiana, Italy, Elsevier.

-Kukull WA, Larson EB, Bowen JD, et al. Solvent exposure as a risk factor for Alzheimer’s disease: a case-control study. Am J Epidemiol, June 1995; 141(11): 1059–71; discussion 1072–9.

-Paradise M, Cooper C, Livingston G. Systematic review of the effect of education on survival in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr, February 2009; 21 (1): 25–32.

-American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). Washington, American Psychiatric Assosiaciation, 1994

-McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology, 1984; 34(7): 939–44.

-Marksteiner J, Hinterhuber H, Humpel C. Cerebrospinal fluid biomarkers for diagnosis of Alzheimer’s disease: beta-amyloid(1-42), tau, phospho-tau-181 and total protein. Drugs Today, July 2007; 43 (6): 423–31.

– Tombaugh TN, McIntyre NJ. The mini-mental state examination: a comprehensive review. J Am Geriatr Soc, September 1992; 40 (9): 922–35.

-Pasquier F. Early diagnosis of dementia: neuropsychology. J. Neurol., Jenuary 1999; 246 (1): 6–15.

-Humphrey P. Rang, M. Maureen Dale, James M. Ritter, Rod J. Flower (2008), Rang and Dale’s Pharmacology, Sixth Edition, UK, Elsevier.

-Robert S. Wilson, PhD; Carlos F. Mendes de Leon, PhD; Lisa L. Barnes, PhD; Julie A. Schneider, MD; Julia L. Bienias, ScD; Denis A. Evans, MD; David A. Bennett, MD. “Participation in Cognitively Stimulating Activities and Risk of Incident Alzheimer Disease”. JAMA. 2002;287(6):742-748.

-S. Sestini, A. Bavazzano, C. Logi, U. Bonuccelli. “Lewy Body Dementia”. G Gerontol 2008;56:191-204.