Artrite Reumatoide (AR)

Artrite reumatoide – Definizione

è una poliartrite simmetrica e periferica (mai assiale), che porta ad erosione dell’articolazione con distruzione dell’osso e della cartilagine (deformità).

Artrite reumatoide – Epidemiologia

l’artrite reumatoide è diffusa in tutto il mondo. Prevalenza: 0,3-2%  . Rapporto F:M= 4:1  Età media : 40-60 aa. Nel bambino è rara e porta ad arresto della crescita (nanismo).

Artrite reumatoide – Eziologia

l’artrite reumatoide è idiopatica

Fattori di rischio

• Suscettibilità genetica: HLA DR4 (ma anche DR1-9 e -6); tuttavia solo il 60-70% dei pz. con AR presenta HLA DR4 ed il 20-30% della popolazione sana presenta l’HLA SR-4 con rischio 4-5 volte maggiore di sviluppare l’artrite reumatoide. Giustificata la tipizzazione dell’HLA nei soggetti a rischio (famigliare).
• Batteri
• Virus: EBV (attivazione policlonale dei linfociti B) e retrovirus (soprattutto lentivirus che scatenano eventi autoimmuni. Con aumento dei livelli di T CD8+ e deplezione dei T CD4+
• Fumo: si sospetta persino che l’artrite reumatoide inizi nel polmone

 

Artrite reumatoide – Fisiopatologia

Le APC presenterebbero l’antigene estraneo ai linfociti ThCD4+  (fase asintomatica) -> che producono: TNFα, IL-2 ed IL-1 fondamentali nella patogenesi; anche i linfociti B vengono attivati rilasciando Ig dette fattore reumatoide (fase sintomatica).

Fattore reumatoide (FR)

È una IgM anti IgG prodotta dalle plasmacellule in linfonodi, milza e membrana sinoviale; si ricerca con la tecnica di tecnica di Waaler&Rose.

Il fattore reumatoide è presente anche in: connettiviti sistemiche (LES), infezioni acute e croniche (S. di Sjogren) crioglobulinemie, epatopatie croniche, sarcoidosi e malattie croniche polmonari (BPCO).

La sua assenza non esclude un Artrite Reumatoide sieronegativa.

IL fattore reumatoide IgG = fattore nascosto, raramente viene ricercato in quanto è raro e poco importante. Al contrario i fattori reumatoidi IgM (diretta contro la porzione Fc delle IgG) e IgA sono i più importanti e quindi oggetto di ricerca.

Artrite reumatoide – Anatomia patologica

3 fasi:  Processo infiammatorio cronico  a carico della membrana sinoviale → iperplasia ed ipertrofia dei sinoviociti che erodono cartilagine ed osso subcondrale (formazione di un panno sinoviale) ->fase fibrotica con perdita della motilità

Nella regione del panno sinoviale e dell’osso sub condrale si formano aggregati linfoidi che portano ad attivazione osteoclastica e quindi ad erosione dell’osso!

Interessamento anche di tendini e guaine sinoviali.

Caratteristiche

• Sierosite: sinovite (articolazioni, guaine tendinee e borse), sierosite (pleura e pericardio)
• Noduli o granulomi reumatoidi: zona centrale di necrosi fibrinoide, una parte intermedia ricca in cellule istiocitarie ed una area periferica con tessuto di granulazione, fibroblasti e cellule giganti
• Vasculite necrotizzante

Varianti

• S. di Felty: splenomegalia, leucopenia, linfoadenomegalia e febbre
• S. di Caplan: noduli di grandi dimensioni (rispetto a quelli soliti delle malattie reumatiche), tosse e difficoltà respiratorie.
• Nodulosi reumatoide: connotata dalla comparsa di noduli e piccole masse

Artrite reumatoide – clinica

Clinica: esordio graduale ed insidioso; è possibile l’esordio con episodio extra articolare (tipicamente s. del tunnel carpale)

1. Nella fase iniziale non sia ha sintomatologia
2. Nella fase infiammatoria precoce si hanno le prime manifestazioni cliniche, solitamente generalizzate: astenia e calo ponderale
3. Solo nella fase cronica (anche dopo 10 aa dall’inizio effettivo della malattia) si ha un quadro chiaro sintomatologicamente. Le deformità sono presenti in fase più tardiva

 

Manifestazioni articolari

Manifestazioni extra articolari

Mani: sono le zone primariamente colpite (iniziale interessamento delle piccole articolazioni), con interessamento delle interfalangee prossimali, medie e metacarpo-falangee: lesioni bilaterali e simmetriche con edema e flogosi (tumor, dolor, rubor, calor e fuctio lesa);Anche interessamento dei polsi: carpite bilaterale e meta carpite con coinvolgimento di capsule, fasce, tendini e legamenti; tipico segno del “dito a salsicciotto”: tumefatto e gonfio per la flogosi. Successivamente si può anche avere il segno di Raynaud! Con pallore della mano e discromie. La mano assume il tipico aspetto finale a “colpo di vento” (erosione dei legamenti radiali). Evoluzione in anchilosi. Rachide cervicale (1° articolazione cervicale): Quando il pz deve andare incontro ad un intervento bisogna fare attenzione all’articolazione C1-C2 che deve esser integra, altrimenti si rischia una sublussazione che porta poi a paralisi Gomiti: sinovite evidente alla palpazione Spalle: versamento articolare e riduzione di motilità Ginocchia Piedi e caviglie

occhi: uveiti primarie,  scleriti e cheratocongiuntiviti; xeroftalmia (sindrome dell’occhio secco); sino alla cecità pleura: sierosite (solitamente d tipo fibrinoso, secco: sfregamenti pleurici presenti) polmone: fibrosi interstiziale, possibili: versamento pleurico e amiloidosi AA linfonodi: iperplasia linfatica gigantocellulare (linfadenopatia reattiva: mal di Brill Summer) cuore: pericardite, miocardite, endocardite, noduli e vasculite coronarica; possibili versamenti (“cuore a scarpa”) milza: splenomegalia rene: amiloidosi in fase cronica avanzata intestino: esofagite, gastrite erosiva e ulcera gastrica; xerostomia midollo osseo: anemia e trombocitosi cute: possibili noduli reumatoidi di tessuto granulomatoso SN: neuropatia periferica o centrale Vasi: vasculiti generalizzate (soprattutto a carico dei vasi di piccolo e medio calibro), aree di ischemia focale con: gangrena digitale e ulcere delle gambe; fenomeno di Raynaud OSTEOPOROSI: lo stato infiammatorio promuove l’osteoclastogenesi. AR rientra nell’indice FRAX.

 

 

 

 

 

 

 

Sindromi sovrapposte (overlapp):

• Sintomi costituzionali
• S. di Sjogren: xerostomia e secchezza delle fauci
• S. di Felty (v. sopra)
• S. del tunnel carpale 
  

  Focus: tunnel carpale

  
  Il tunnel carpale è un canale localizzato al polso formato dalle ossa carpali sulle quali è teso il legamento traverso del carpo, un nastro fibroso che costituisce il tetto del tunnel stesso, inserendosi, da un lato, sulle ossa scafoide e trapezio e dall’altro sul piriforme ed uncinato (ossa del carpo della mano). In questo “tunnel” passano strutture nervose (nervo mediano), vascolari e tendinee (tendini muscoli flessori delle dita).

La sindrome omonima porta a schiacciamento del n. mediano da parte della fascia tendinea con manifestazione dolorosa di: II, III e IV dito, soprattutto notturna, con mano fredda ed addormentata ( Diagnosi Differenziale con la sindrome paraneoplastica spalla-mano: mano e braccio dolente ed interessamento del n. ulnare)

Di solito è una malattia professionale: lavori ripetitivi, ma può associarsi a malattie sistemiche (diabete, AR, mixedema ed amiloidosi), nonché a pregresse fratture del polso.

1. Fase iniziale irritativa: segni presenti nella notte, con possibile disturbo del sonno;  la dolorabilità è evocata con una pressione al polso.
2. Fase tardiva paralitica:

• disturbi della sensibilità tattile (parestesie)
• diminuzione della forza a causa dell’ipotrofia muscolare presente nell’eminenza tenar (base del pollice)
• A volte il dolore può esser riferito alla spalla

Soprattutto quando la sindrome è bilaterale si sospetta essere causata da AR (ovvero la cause è sistemica)e la sua incidenza è maggiore nelle gravide: da ritenzione idrica nelle gravide.

Diagnosi di S. del tunnel carpale

Terapia

Elettroneurografia: studia la velocità del n. mediano Manovra di PHALEN: Si esegue chiedendo al paziente di mantenere per un minuto i dorsi delle mani affrontati, tenendo i gomiti flessi e gli avambracci orizzontali. In questo modo si esercita una pressione a livello del nervo mediano nel canale carpale. Il test viene considerato positivo qualora compaiano parestesie irradiate a livello delle prime 3 dita della mano.

Risolvere la causa locale o sistemica: cambiamento delle abitudini; Terapia iniettiva locale: FANS impiego di polsini e stecche per il polso Chirurgica: recisione del legamento trasverso, con o senza neurolisi.

 

Artrite reumatoide – Diagnosi

• Dati anamnestici e famigliari
• Pressione Arteriosa – Esame obiettivo generale
• N° articolazioni tumefatte (28)
• N° articolazioni dolenti (28)
• Durata della rigidità mattutina
• Presenza di noduli reumatoidi
• HAQ (Questionario sullo stato funzionale)
• SF36 (Questionario sulla qualità di vita)
• Indice di Ritchie (La risposta del pz, stimolata esercitando una digito-pressione sulle rime di articolazioni “signal” o mobilizzando passivamente i distretti la cui pressione manuale non è applicabile, viene quantificata mediante una scala)
• Physician’s global assessment of disease activity (VAS)
• Patient’s global assessment of disease activity (VAS)
• Patient’s assessment of pain (VAS)
• Calcolo del DAS 44 e 28 (vedi sotto)

Criteri diagnostici

Vecchi criteri; devono esserne presenti almeno 4 per porre diagnosi

Nuovi criteri (2010 American College of Reumatology/European): con punteggio

Rigidità mattutina > di 1 ora Artrite > = 3 articolazioni Artrite delle mani Artrite simmetrica Noduli reumatoidi presenti FR nel siero Alterazioni radiologiche   I primi 4 criteri devono essere presenti da almeno 6 settimane.

Coinvolgimento articolare: 1 grande articolazione: 0ü  2-10 grandi articolazioni: 1- 1-3 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento delle grandi articolazioni): 2-  4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento delle grandi articolazioni): 3-  >10 articolazioni coinvolte (di cui almeno 1 piccola articolazione):5-        Sierologia (necessaria almeno la positività ad un test):a)  FR negativo ed ACPA (anticorpo della proteina anticitrillinata) negativo: 0 b)  FR scarsamente positivo o ACPA scarsamente positivo: 2 c)  FR altamente positivo o ACPA altamente positivo: 3   Reattanti  di fase acuta: –  CRP  (proteina C reattiva) normale e ESR (frazione di sedimentazione eritrocitaria) normale: 0 –  CRP anormale o ESR normale: 1 Durata dei sintomi: –  < 6 sett. –   > 6 sett. Nota alla tabella: nei vecchi criteri ACR manca l’identificazione dei segni precoci (oggigiorno ci sono farmaci in grado di interrompere la progressione della malattia). Nella nuova classificazione 6 punti su 10 sono necessari  affinché la diagnosi sia attendibile (anche soggetti con meno di 6 punti purchè abbiano i titolo di  VES ed FR elevati , con coinvolgimento articolare possono iniziare un trattamento; NB le articolazioni metacarpo-falangea e interfalangi prossimali non bastano da sole in quanto coinvolte anche in altre forme di artrite).

 

La clinimetria è uno strumento utile per valutare la gravità della compromissione funzionale, la disabilità, l’attività di malattia e la risposta terapeutica.

Deve essere considerata uno strumento importante da utilizzare ogni giorno per valutare l’attività di malattia e la risposta clinica alla terapia.

Valutazione risposta al trattamento

• I criteri di risposta ACR (ACR 20, 50 e 70) indicano una percentuale di miglioramenti (30, 50 e 70% rispettivamente) del numero di articolazioni dolenti e  del numero delle articoazioni tumefatte
• Disease activity score 28 (DAS 28) è calcolato seconda una formula matematica

valutazione del numero di articolazioni dolenti e tumefatte:

• Con 44 articolazioni
• Con 28 articolazioni
• Con 53 articolazione

Indice americano: 68 articolazioni.

Dolorabilità articolare:

1. Dolore alla pressione con art. a riposo: La pressione da applicare è quella necessaria a far sbiancare il letto ungheale (utilizzare pollice ed indice per effettuare la manovra).
2. Dolore al movimento
3. Dolore riferito
4. HAQ: heart assessmente questionnaire

La tumefazione è valutata insieme alla fluttuazione.

 

Laboratorio

• PCR e VES, elevate nel 90% dei casi
• Emocromo completo: anemia normocitica e normocromica
• Urine completo
• Elettroforesi sp
• Transaminasi, yGT, ALP
• Glicemia, creatinina, azotemia, uricemia, colesterolo, calcio, fosforo, dosaggio Ig
• Ricerca di: ANA ed ENA (anticorpi antinucleo) con titolo, RA test, Waaler Rose, Anti-fattori perinucleari, (anticorpi) Anti-peptidi ciclici citrullinati (CCP) [nota: la citrullinazione è un fenomeno fisiologico che avviene durante l’invecchiamento], C3, C4, Crioglobuline, Anti-fosfolipidi
• Ferritina, Sideremia
• HBsAg – HCV Ab
• HLA classe II (opzionale)
• Esame del liquido sinoviale: 3000-50.000 leucociti/ml

I test più utili per la diagnosi di artrite reumatoide sono: CCP,  FR, VES e PCR.

GLI anti ccp sono presenti anche in altre malattie autoimmuni e  non sono sempre presenti nei pz con artrite reumatoide; se presenti sono riscontrabili precocemente alla diagnosi (solo 2 articolazioni coinvolte) e sono molto predittivi. I pz con alti valori di  ccp hanno prognosi peggiore.

La ricerca degli anticorpi anticitrullina (CCP) ha una elevatissima specificità e sensibilità diagnostica.

La PAD4 è un enzima che promuove la citrullinazione, ed è un possibile target terapeutico.

Esami strumentali

• RX MANI e PIEDI, TORACE
• ECOGRAFIA o RMN di sedi articolari ove si sospetti possa essere utile alla identificazione di erosività non dimostrabile convenzionalmente
• ECG
• Eventuali ulteriori accertamenti strumentali che, a discrezione del clinico, possano essere utili alla diagnosi differenziale o alla conferma di comorbidità

All’esame radiografico, nel corso dei primi mesi di malattia, si rileva soltanto un rigonfiamento dei tessuti molli. Successivamente, possono essere presenti osteoporosi periarticolare, una diminuzione degli spazi articolari (della cartilagine articolare) ed erosioni marginali. La velocità di deterioramento è estremamente variabile, sia dal punto di vista radiologico che clinico, ma le erosioni, come segno di danno osseo, si verificano nell’arco del primo anno

Diagnosi differenziale

• Artrite psoriasica
• LES: presenza delle lesioni cutanee nelle aree esposte alla luce, positività a gli Ac antiDNA, interessamento renale e bassi livelli del complemento sierico
• Artriti associate ad enteropatie
• Artriti reattive
• Connettiviti sistemiche
• Spondilite anchilosante: assenza di noduli e di FR, interessamento del rachide
• Gotta: cristalli di urato monopodico e calcificazione articolare
• Artriti da microcristalli
• Osteoartrosi: assenza di livelli significativi di FR e noduli reumatoidi e presenza di un interessamento sistemico

 

Artrite reumatoide – prognosi 

Tre forme:

1. Nel 5-20% dei casi è auto limitante
2. Nel 2-20% è minimamente progressiva
3. Nel 60-90% è progressiva

Il 10% dei pazienti va incontro a gravi disabilità nonostante la terapia a pieno regime.

La malattia condiziona pesantemente la vita della maggior parte dei pazienti con AR.

 

Artrite reumatoide – Terapia 

• consigliabili riposo e dieta. Si raccomanda una dieta povera di carne e derivati animali per ridurre la sintomatologia.
• FANS: inizialmente efficaci nella cura sintomatica  e nelle risoluzione delle forme lievi.
• Glucocorticoidi: sollievo al dolore
• DMARD (farmaci antireumatici modificanti la malattia): sulfasalazina,  penicillamina, sali d’oro.
• Metotrexato, immunosoppressore, impiegato nelle forme gravi: il più rapido, riduce le sinoviti ed è ben tollerato; può però causare sintomi polmonari (ad oggi non ancora spiegati). Dispnea, febbricola e tosse. Citiamo anche tra gli immunosoppressori: azatioprina e ciclosporina.
• Antimalarici di sintesi: idroclorochina

Combinazione terapeutica: 2 DMARD + metotrexato, oppure tripla terapia (metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina).

Se il metotrexate non agisce va sostituito con  la leflunomide, appartenente alle classe dei DMARD (ma non vanno mai associati).

In caso di scompenso cardiaco di grado III o IV la terapia è sconsigliata.

 

Farmaci biologici

Gli anti-TNF sono degli anticorpi monoclonali (impiegati anche in caso di psoriasi e morbo di Crohn):

• infliximab:murino, può innescare reazione immunitaria
• etanrcept: IgG1 umana
• adalimubab: IgG1 umana

L’etanercept non altera il TNF presente  sulla membrana, mentre lo fanno li altri 2 (essi  possono riattivare la tubercolosi latente in quanto comportano la rottura dei granulomi e questo rende conto dell’impiego degli stessi anche nella S. di Crohn).

 

Controindicazione agli anti TNF

• Infezioni importanti in fase attiva (soppressione immunitaria)
• Ipersensibilità al farmaco
• Sclerosi multipla
• Neurite ottica
• LES
• Scompenso cardiaco congestizio
• Linfoma nH

Controindicazioni relative:

–        Formazione di ANA (anticorpi anti nucleo) con resistenza al trattamento e rischio di anafilassi; prevista possibilità di shift terapeutico ad altra molecola

–        TBC primaria e riattivata (1 anno chimerico, almeno 2 anni con l’etanercept)

La fisiochinesi terapia può essere efficace dopo la terapia medica-farmacologica evitando le contratture in flessione e ristabilendo il tono muscolare.

Focus: cannabis nell’artrite reumatoide

Recenti studi coordinati da David Blake del Royal National Hospital for Rheumatic Diseases, hanno riscontrato che alcune persone affette da Artrite Reumatoide, avevano avuto sollievo dal consumo di cannabis acquistata illegalmente. Perciò hanno sperimentato un farmaco chiamato Sativex (un estratto della Cannabis contenente Tetraidro-Cannabinolo e Cannabidiolo) su 58 pazienti mediante spray nasale. Il risultato è stato che il Sativex ha portato miglioramenti nel dolore durante il movimento, a riposo, un miglioramento della qualità del sonno e gli effetti collaterali sono di entità lieve. Questi studi hanno mostrato un significativo effetto analgesico con soppressione dell’attività della malattia.

Artrite reumatoide – Terapia chirurgica

sinovialectomia artroscopia: miglioramento solo momentaneo di un grave quadro infiammatorio.

 

Bibliografia

http://www.reumatoide.it/