Ipereosinofilia

Ipereosinofilia – Definizione

L’ipereosinofilia rappresenta un forte aumento del numero degli eosinofili nel sangue periferico.

Il valore normale del numero di eosinofili circolanti nel sangue periferico è < 350/ml o mm3, con livelli diurni che variano in maniera inversa al livello di cortisolo plasmatico; il picco si ha nella notte e il minimo nel corso della mattina.

Lo sviluppo di eosinofilia ha le caratteristiche di una risposta immune: un primo contatto determina una risposta primaria con livelli relativamente bassi di eosinofili, mentre ripetuti contatti inducono una risposta eosinofila aumentata o secondaria.

Nota. Fattori che riducono il numero degli eosinofili:

• farmaci: b-bloccanti, corticosteroidi, lo stress
• infezioni batteriche e virali.

 

Ipereosinofilia – Epidemiologia

prevale in pz. giovani o di media età; ma qualsiasi fascia di età è colpita.

 

Ipereosinofilia – Eziologia/fattori di rischio

Forma idiopatica

È una condizione rara, la cui causa è ignota, caratterizzata da eosinofilia ematica periferica > 1500/ml per un tempo di più di 6 mesi, in assenza di cause note di eosinofilia; frequente un coinvolgimento multi organo.

Ipotesi eziologica, genetica: delezione interstiziale del cromosoma 4q12, che causa la fusione genica FIP1L1-PDGFRA (variante F/P+), oppure dall’aumento della produzione di interleuchina (IL)-5 dovuta all’espansione clonale della popolazione di cellule T (variante linfocitica), che è spesso caratterizzata dal fenotipo CD3-CD4+.

Forme secondarie

• Malattie allergiche o atopiche (predisposizione all’allergia): asma, rinite allergica, dermatite atopica, eczema ed orticaria o reazioni allergiche da farmaci (recentemente è stata osservata un’epidemia di una sindrome eosinofilo-mialgica in pazienti che utilizzavano grandi quantità di l-triptofano per la sedazione o come supporto psicotropico).
• Malattie dermatologiche, di tipo autoimmune: psoriasi, e pemfigo
• Connettiviti, vasculiti e  malattie granulomatose: periarterite nodosa, Artrite reumatoide, Lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e sarcoidosi
• Infezioni parassitarie, specialmente da elminti; protozoi e metazoi non invasivi non tendono a portare alla ipereosinofilia
• S. di Loeffler (o sindrome ipereosinofila di Loeffler) : è una rara polmonite eosinofila che dipende da infezioni parassitarie, ma anche da: leucemia e reazioni autoimmuni; si caratterizza per una tipica miocardiopatia obliterativa che è alla base dell’alta mortalità: i pz. non sopravvivono oltre i due anni
• gastroenteriti eosinofile: rare, e ad eziologia ignota (con probabile dipendenza da atopia); con infiltrato eosinofilo a chiazze presso l’intestino, possibilmente localizzato; si connotano per: nausea, vomito e diarrea; hanno la caratteristica di ben rispondere al prednisone (v. sotto: Terapia)
• Neoplasie: malattia di Hodgkin, ma più raramente anche: linfoma NON Hodgkin, leucemia mieloide cronica e leucemia linfoblastica acuta
• Sindromi da infiltrati polmonari con eosinofilia:
  – Infiltrato polmonare con eosinofilia (sindrome IPE): si presenta con febbre e asma bronchiale (respiro sibilante e dispnea); dipende da: infezioni parassitarie(nematelminti, larve di Toxocara, filarie), farmaci(penicilline, acido aminosalicilico, idralazina, nitrofurantoina, clorpropamide, sulfamidici) e funghi (massimamente Aspergillus Fumigatus); può autolimitarsi o risponde bene alla terapia con corticosteroidi.
  – Sindrome di Churg Strauss: vasculite sistemica, T-mediata,con caratteristico infiltrato di eosinofili; è associata a: asma, rinosinusiti croniche, neuropatie (mononeuropatie singole e multiple) e infiltrati polmonari transitori
• Infezioni non parassitarie: brucellosi, malattia da graffio di gatto (bartonellosi), linfocitosi infettiva, polmonite infantile da Clamydia, coccidioidomicosi acuta, mononucleosi infettiva, malattie da micobatteri, scarlattina
• Malattie immuni: malattia del rigetto verso l’ospite (la graft-vs-host disease), immunodeficienze congenite (carenza di IgA e sindrome di Wiskott-Aldrich)
• Radiazioni.

 

Ipereosinofilia – Segni e sintomi

1. interessamento locale d’organo
2. Interessamento sistemico di: il cuore: cardiomiopatia restrittiva, polmoni: infiltrazioni eosinofile, milza e fegato: epato-splenomegalia, cute (connettivo), sistema nervoso e rene
3. Disturbi della coagulazione: trombocitopenia

 

2 modelli clinici:

• un disordine mieloproliferativo con splenomegalia, trombocitopenia, livelli elevati di vitamina_B12 sierica ed eosinofili ipogranulari o vacuolati. Tali pazienti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di fibrosi endomiocardica o, meno comunemente, per una progressione verso una franca leucemia con cellule blastiche.
• Una malattia di ipersensibilità con angioedema, ipergammaglobulinemia, livelli elevati sierici di IgE e immunocomplessi circolanti; tali pazienti è meno probabile che sviluppino una malattia cardiaca, spesso non richiedono terapia, e se lo fanno rispondono bene agli steroidi.

Ipereosinofilia – Evoluzione

Il coinvolgimento cardiaco di solito causa morbilità e mortalità derivante da una diretta infiltrazione eosinofila o da tossine rilasciate dalle cellule. La lesione endocardica e microvascolare innesca i processi di trombosi con conseguente fibrosi endocardica e cardiomiopatia restrittiva. Il coinvolgimento dei muscoli papillari e delle corde tendinee di solito portano al rigurgito mitralico o tricuspidale. I trombi murali sono una fonte di emboli polmonari o sistemici.

 

Ipereosinofilia – Algoritmo diagnostico

1. Anamnesi: indagante viaggi condotti, eventuali allergie e uso di farmaci
2. Esame obiettivo, generale
3. ECG; analisi delle urine; studio degli indici epatici e degli indici renali;
4. esame delle feci:  per rinvenire eventuali parassiti ed uova
5. aspirato duodenale per escludere una infestaz da Strongyloides
6. un aumento del valore sierico della vitamina B₁₂ o una riduzione dei valori della fosfatasi alcalina leucocitaria può far ipotizzare una malattia mieloproliferativa sottostante; in caso di questo tipo di sospetto ricorrere ad aspirato e biopsia midollare

Ipereosinofilia – Terapia

la terapia è necessaria solo quando si manifesta la progressione del danno a carico di organi critici; altrimenti il paziente va semplicemente osservato nel per un tempo di 3-6 mesi.

I corticosteroidi e l’idrossiurea sono le pietre miliari del trattamento.

La terapia d’attacco è il prednisone PO (1 mg/kg/die) fino al miglioramento della sintomatologia clinica e al ritorno degli eosinofili a valori normali; una terapia adeguata di prednisone deve durare almeno 2 mesi. Se il paziente ottiene una remissione, la dose deve essere lentamente ridotta nei successivi 2 mesi a 0,5 mg/kg/die e quindi a giorni alterni a questo dosaggio. Una riduzione ulteriore deve essere effettuata lentamente fino alla dose più bassa che controlla la malattia.

Se il prednisone non controlla le manifestazioni della malattia e l’eosinofilia, o se il dosaggio richiesto è inaccettabilmente alto, allora deve essere aggiunta idrossiurea 0,5-1,5 g/die PO; l’obiettivo terapeutico è quello di riportare il numero dei GB a valori oscillanti tra 4000 e 10000/ml.

 

Terapia sperimentale

I pz. affetti dalla variante F/P+ (idiopatica) sono curabili con imatinib (un chemioterapico, inibitore della crescita tumorale).

Nei pz. F/P negativi: il mepolizumab, un anticorpo anti-IL-5, rappresenta un efficace agente risparmiatore di corticosteroidi .

Recentemente, l’interferon-alpha è stato introdotto come prezioso agente per il trattamento dell’eosinofilia. Il dosaggio efficace va da 3 a 5 milioni di U SC per tre volte la settimana e dipende in parte dalla tolleranza e dai suoi effetti collaterali. L’interruzione dell’interferon-alpha può esacerbare la malattia.

 

Terapia delle complicanze

• Terapia medica e chirurgica delle complicanze cardiache (patologia infiltrativa-restrittiva, lesioni valvolari e scompenso cardiaco)
• Farmaci antipiastrinici per le complicanze trombotiche
• Impiego di warfarin se vi sia un trombo nel ventricolo sinistro e di aspirina (terapia a lunga durata) se vi è stato un attacco ischemico transitorio

 

Ipereosinofilia – Prognosi

La terapia attuale ha migliorato la prognosi. La maggioranza dei pazienti richiede un intervento terapeutico; metà di questi pazienti risponde bene al prednisone, specialmente quelli con un’eosinofilia da ipersensibilità; con la terapia citotossica, un altro terzo di pazienti avrà un numero di leucociti normali e concomitante stabilità clinica. In questi ultimi pazienti la sopravvivenza globale è > 80%.

 

Richiami di istologia-fisiologia: gli eosinofili

Gli eosinofili sono cellule  plurilobate del sistema immunitario, facenti parte della linea leucocito-granulocitaria (insieme a neutrofili e basofili), e sono così chiamati per il fatto che all’interno del citoplasma presentano granulazioni che si colorano con un colorante particolare: l’eosina, che li fa apparire caratteristicamente rosati.

Rappresentano l’1-3% della popolazione leucocitaria tutta.

Vengono prodotti dal midollo osseo. L’eosinofilopoiesi sembra essere regolata dai linfociti T attraverso la secrezione di fattori di crescita ematopoietici, di fattori stimolanti le colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF), interleuchina-3 (IL-3) e interleuchina-5 (IL-5). Sebbene il GM-CSF e IL-3 incrementino anche la produzione di altre cellule mieloidi, l’IL-5 aumenta esclusivamente la produzione degli eosinofili.

La vita media degli eosinofili circolanti è di 6-12 ore;

prevalgono presso: tratto digerente, polmoni, epitelio genito-urinario e tessuto connettivo cutaneo.

Contenuto dei granuli degli eosinofili:

• la proteina basica maggiore (PBM) e la proteina cationica degli eosinofili (PCE) sono tossiche per i parassiti e per le cellule mammarie. Queste proteine legano l’eparina e neutralizzano la sua attività anticoagulante. La neurotossina eosinofilo-derivata può danneggiare gravemente la guaina mielinica dei neuroni.
• La perossidasi degli eosinofili genera radicali ossidanti in presenza di acqua ossigenata e di un alogeno.
• I cristalli di Charcot-Leyden sono composti principalmente di fosfolipasi B e possono essere trovati nello sputo, nei tessuti e nelle feci nelle malattie associate all’eosinoflia.

Ruolo degli eosinofili: ancora da scoprire a pieno.

• Contrastano i parassiti elminti (non procarioti), grazie alla loro proteina basica maggiore
• Partecipano ai fenomeni infiammatori (ipereosinofilia) ed immunoallergici (asma, febbre da fieno ed ipersensibilità da farmaci) : con ruolo ambivalente di accensione e spegnimento della risposta
• Propensione fagocitaria dimostrata solamente in vitro
• Una prolungata eosinofilia è collegata a danno tessutale.

 

Richiami di istologia-fisiologia: gli elminti

Gli elminti sono parassiti metazoi vermiformi; sono pluricellulari.

Si stima che tre miliardi di persone al mondo siano infestate da parassiti.

Dal punto di vista tassonomico, gli elminti possono essere classificati in:

• Platelminti  o  vermi piatti: sono caratterizzati da un corpo bilateralmente simmetrico. Sono ermafroditi (ad eccezione dei trematodi appartenenti al genere Schistosoma); si dividono in:
  • Trematodi: vermi a forma di foglia o allungati che possono parassitare il tratto intestinale, il fegato, il polmone, ed i vasi sanguigni
  • Cestodi: vermi  a forma di nastro con un corpo segmentato, caratterizzati dalla presenza dello scolice  (un organo di adesione);
• Nematodi o vermi cilindrici: sono dioici, allungati, con le estremità assottigliate; possono essere parassiti sia intestinali che ematici oppure tissutali.

I più importanti elminti di interesse umano sono: Alscaris lumbricoides (ascaridiasi), Trichuris trichiura (triocefalosi), Ancylostoma duodenale e Necator americanus (anchilostomiasi), Enterobius Vermicularis (responsabile dell’ossiuriasi), Strongyloides stercoralis (strongiloidiasi), Capillaria spp. (C. hepatica e C. philippinensis), Trichostrongylus spp., Schistosoma spp. (S. mansoni, S. japonicum, S. intercalatum, S. mekongi, S. haematobium – schistosomiasi), Clonorchis sinensis, Opistorchis spp., Paragonimus westermani, Fasciola hepatica, Metagonimus spp, Heterophyes spp., Taenia spp. (Taenia saginata dei bovini, e Taenia solium, dei mailai, Verme solitario), Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta, Diphyllobothrium latum.

Nel nostro Paese prevalgono nettamente le infestazioni da Ossiuri ed in misura minore quelle da Ascaridi.

Modalità di trasmissione:

• Emintiasi a trasmissione interumana diretta: l’intero ciclo biologico del parassita si svolge nell’uomo e le uova eliminate con le feci sono immediatamente infestanti.
• Geoelmintiasi: come in precedenza, l’intero ciclo biologico si svolge nell’uomo, ma le uova eliminate con le feci non sono subito infestanti. Tale capacità viene acquisita nel terreno in un arco di tempo che – in condizioni ottimali di temperatura ed umidità – varia dai 7 ai 21 giorni. La mancanza di servizi igienici e l’utilizzo delle acque nere come fertilizzante comporta una enorme diffusione di tali patologie (ascaridiasi, tricocefalosi, anchilostomiasi, strongiloidosi);
• Elmintiasi di tipo zooantroponotico: l’uomo si contagia ingerendo involontariamente le forme larvali presenti nelle carni crude o poco cotte (teniasi, trichinellosi).

Terapia: farmacologica.

Delle ossiuriasi: pirantel-pamoato alla dose di 11 mg/Kg in dose unica e il mebendazolo o il flubendazolo alla dose totale unica di  100 mg (solo nei soggetti con età maggiore di 2 anni).

Delle ascaridiasi: mebendazolo alla dose di 200 mg/die diviso in 2 dosi per 3 giorni.

 

Bibliografia

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5. Manuale Merk- MSD Italia: disordini degli eosinofili
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