Neoplasie delle ghiandole salivari

Richiami di anatomia

Le ghiandole salivari originano da invaginazioni dell’epitelio embrionale del cavo orale in seno al tessuto mesenchimale sottostante; sono deputate alla produzione e alla secrezione della saliva, liquido alcalino che nel cavo orale ha la funzione di lubrificare, digerire e proteggere dalle infezioni la mucosa e i denti ; si distinguono in maggiori e minori.  Le prime comprendono: le parotidi, le sottomandibolari e le sottolinguali. Gli adenomeri delle parotidi sono quasi completamente costituiti da acini sierosi, mentre le sottolinguali hanno prevalenza di cellule secretorie mucose. Le sottomandibolari sono prevalentemente a secrezione sierosa, poi abbiamo le ghiandole salivari minori che sono collocate nel palato a secrezione mucosa, nella lingua a secrezione mista prevalentemente mucosa;  a lavello delle labbra e buccali sempre mucosi. Tutti gli acini sono comunque costituiti da cellule mioepiteliali che con i loro processi citoplasmatici li avvolgono interponendosi tra il polo basale delle cellule secernenti e la membrana basale. Queste cellule sono ricche di microfilamenti di actina ed hanno capacità contrattile comprimono gli acini al fine di garantire e favorire la secrezione.
Le ghiandole salivari maggiori hanno una struttura lobulare; ciascun lobulo è costitutito da acini e dotti intercalati che a loro volta si continuano nei dotti striati( porzione del sistema duttale deputata allo scambio di acqua e di elettroliti tra lume ed interstizio, quindi le cellule dei dotti striati saranno ricche in mitocondri e i dotti sono chiamati striati per la presenza di invaginazioni numerose del citoplasma cellulare in posizione basale dove sono presenti i mitocondri necessari per la produzione di energia al fine di garantire il corretto riassorbimento di ioni  quali Na+ e Cl- ). I dotti striati di ciascun lobulo confluiscono poi nel dotto interlobare che decorre nei setti connettivali disposti tra i diversi lobuli e sbocca nei dotti principali.

Tumori ghiandole salivari – definizione ed epidemiologia

I tumori delle ghiandole salivari sono piuttosto rare rappresentando circa il 2-3% di tutti i tumori; di questi circa 65-80% coinvolge la gh. Parotide.( più frequentemente colpite da tumori benigni rispetto i maligni). Una  lesione che insorge a livello delle ghiandole salivari minori è più probabile che sia maligna rispetto quelle a carico delle gh salivari maggiori. Questi tumori in genere insorgono in adulti, le neoplasie benigne sono più frequenti nel quinto-sesto decennio di vita mentre le maligne compaiono più tardi tra il sesto-settimo decennio.

Tumori ghiandole salivari – Segni e sintomi 

Ogni tumefazione non dolente di una ghiandola salivare deve destare sospetto, specialmente se non ci sono segni di infiammazione. I tumori maligni comprendono il 15-32% dei tumori della parotide, il 41-45% dei tumori della ghiandola sottomandibolare e il 70-90% dei tumori della ghiandola sottolinguale. Come detto in precedenza, i tumori maligni delle ghiandole salivari mostrano uno spettro ampio di comportamenti biologici. Possono essere più o meno dolenti. La forme aggressive sono dotate di crescita rapida,  (soprattutto negli anziani)  la paralisi del n. faciale può essere il segno di presentazione, ma rapidamente una massa in crescita diventa evidente. Questi tumori sono francamente maligni. Gli aspetti clinici che fanno pensare ad un tumore maligno sono: crescita rapida, dolore, coinvolgimento del nervo faciale, adenopatia latero-cervicale, trisma. La paralisi del nervo faciale, completa o incompleta, è sempre un segno di cancro della parotide localmente infiltrante. Ulcerazione cutanea e fistole possono essere presenti in neoplasie molto avanzate. Da sottolineare è la fissità della massa rispetto i piani sottostanti, questo rappresenta un segno prognostico di malignità in quanto sono proprio le neoplasie maligne dotate di capacità di infiltrare e pertanto rimangono più adese mentre le benigne si presentano solitamente come masse mobili rispetto i piani sottostanti. Se invece prendiamo in considerazione le gh. sottomandibolari la massa cresce rapidamente, procura dolore e trisma. I tumori maligni metastatizzano maggiormente al polmone, fegato, e ossa.

Tumori ghiandole salivari – Classificazione

Tumori Benigni	Tumori maligni
–    Adenoma pleomorfo (50%) –    Tumore di Warthin (5-10%) –    Oncocitoma (1%) –    Altri adenomio (5-10%) Adenoma basocellulare Adenoma canalicolare –    Papillomi duttali	– Carcinoma mucoepidermoide (15%) – Adenocarcinoma (10%) – Carcinoma a cellule acinose (5%) – Carcinoma adenoideo cistico (5%) – Tumore misto maligno – Carcinoma a cellule basali – Carcinoma duttale

                                       

Adenoma pleomorfo (tumore misto)

La più frequente neoplasia benigna della gh. Salivare ed è sicuramente molto più comune nella parotide rispetto alle ghiandole sottomandibolari e rara nelle gh salivari minori.
Macroscopicamente: si presenta come massa rotonda, liscia ben delimitata da una capsula ( se si sviluppa nelle ghiandole salivari minori è possibile che la capsula non sia ben demarcata).
Istologia: aspetto pleomorfo, la neoplasia è infatti composta da una componente epiteliale e mesenchimale mioepiteliale. Le componenti epiteliali si organizzano in dotti , acini, trabecole immerse in tessuto connettivale fibromixoide  che può andare incontro a differenziazione condrociataria o talora con aree di ossificazione.
La crescita è lenta ben dislocabile dai piani sottostanti, la prognosi è buona bisogna effettuare la rimozione chirurgica della neoplasia; tuttavia le complicanze  possono insorgere qualora la rimozione della lesione non sia completa, questo porterebbe con il tempo  ad una recidiva locale dell’adenoma e ad un possibile viraggio di questo in Carcinoma ex adenoma pleomorfo.

Carcinoma ex adenoma pleomorfo

Tumore che insorge quando la massa benigna viene tenuta per lungo tempo in genere è possibile che insorga un carcinoma solitamente dalla componente epiteliale e non da quella mioepiteliale.
Insorge un Adenocarcinoma o carcinoma epidermoide. Per far diagnosi devo osservare la forma maligna associata ad aree con adenoma pleomorfo.
Il cancro assume la forma a rapida crescita che può portare ad ulcerazioni sulla cute; questa neoplasia presenta un aspetto francamente infiltrativo con aspetto istopatologico di carcinoma poco differenziato.
Fino a che il focolaio carcinomatoso è confinato alla capsula dell’adenoma la prognosi è eccellente, al contrario quando invade i tessuti circostanti la prognosi diventa assai peggiore e correlata all’entità dell’invasione, basti pensare che queste neoplasie quando compaiono sono tra le più aggressive delle gh salivari con una mortlità dal 30-50% a 5 anni.

Tumore di Warthin o cistoadenoma papillare linfomatoso

Insorge maggiormente nella parotide, con prevalenza per il sesso maschile, in genere  nella quinta- settima decade di vita. Nel 10% dei casi è  multifocale e bilaterale. I fumatori hanno un rischio otto volte maggiore.
Macroscopicamente: masse rotonde ovali capsulate che crescono sul piano più superficiale della parotide per cui facilmente palpabili.
Istologia: crescita solida o papillare delimitata da spazi cistici. Cellule epiteliali oncocitarie (ricche in mitocondri) disposte in doppio strato con sottostante tessuto linfoide reattivo organizzato a formare follicoli con centri germinativi ( sono presenti Linfociti B e anche T).
Nb: le cellule neoplastiche sono le cellule epiteliali ( i linfociti non sono tumorali non hanno mutazioni genetiche) e sono normalmente disposte in un doppio strato uno basale costituito da cellule cubiche ed uno apicale di cellule cilindriche con citoplasma ampio granuloso ricco in mitocondri.
Sulla genesi del tumore si discute se la sua origine sia da residui ghiandolari che rimangono all’interno dei linfonodi peri o intraparotidei oppure se la lesione origini da residui ti tessuto linfoide nella ghiandola.
Da ricordare che possono insorgere all’interno di linfonodi cervicali condizione questa da non confondere con una metastasi. La terapia è l’exeresi e la prognosi è buona.

 

Oncocitoma o adenoma ossifilo

Rappresenta il 3% delle neoplasie e si localizza prevalentemente nella parotide, è un tumore che può insorgere anche nella tiroide e nelle paratiroidi, nel rene .
La prognosi è buona, la crescita è lenta e recidiva se non viene ben asportato.
Istologia:  il tumore è a crescita solida con stroma scarso, gli oncociti si organizzano in nidi e cordoni. Gli oncociti sono cellule dall’aspetto poligonale, ovoidale con citoplasma eosinofilo ricco in mitocondri   ( evidenziabili immunoistochimicamente in perossidasi).

Tumori maligni

I tumori maligni hanno crescita rapida, presentano invasività che è strettamente correlata con il grado istologico.
Classificazione TNM
Tumore primitivo (T)

TX Tumore primitive non può essere definito
T0 Non segni di tumore primitivo
T1 Tumore di 2 cm o meno nella sua dimensione massima senza estensione extraparenchimale*
T2 Tumore di dimensione massima maggiore di 2 cm ma non superiore ai 4 cm senza estensione extraparenchimale*
T3 Tumore di dimensione massima maggiore di 4 cm e/o con estensione extraparenchimale*
T4a Tumore che invade la cute, la mandibola, il canale uditivo o il nervo faciale
T4b Tumore che invade la base cranica, le lamine pterigoidee o ingloba l’arteria carotide
Da ricordare il passaggio da T2 a T3 che determina un netto cambiamento nella prognosi in quanto in una lesione T3 è molto più difficile fare  l’exeresi totale della neoplasia.

Linfonodi regionali (N)
NX I linfonodi regionali non possono essere definiti
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale, con dimensione massima di 3 cm o meno
N2 Metastasi come specificato di seguito nei casi N2a, 2b, 2c
N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale con dimensione massima di più di 3 cm, ma non superiore ai 6 cm
N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm
N3 Metastasi in linfonodo con dimensione massima superiore a 6 cm

– Stadio I
T1, N0, Mo
–  Stadio II
T2, N0, M0
–  Stadio III
T3, N0, Mo
T1,T2,T3, N1, M0
–  Stadio IVA
T1,T2,T3, N2, M0
T4a, N0,N1,N2, M0
–  Stadio IVB
T4b, Ogni N, M0
OgniT, N3, M0
–  Stadio IVC
OgniT, Ogni N, M1

Carcinoma muco epidermoide

Il primo per frequenza tra i tumori maligni. Predilige il sesso femminile, coinvolge nel 60-70% dei casi la parotide ( con interessamento del n. faciale e trisma) mentre  le salivari minori del palato rappresentano la seconda sede per frequenza.

Macroscopicamente: apparentemente circoscritto, privo di capsula e spesso presenta margini infiltranti. 

Istologia:  composto da cellule mucosecernenti con ampio citoplasma e cellule squamose
( epidermoidi). I diversi tipi cellulari si aggregano tra loro in modo variabile dando origine a forme a basso grado, a grado intermedio e ad alto grado di malignità: nelle forme a basso grado prevale la componente con cellule mucipare mentre nelle forme di grado avanzato la componente solida del tumore aumenta e prevale la componente epidermoide.
La prima cosa da fare per valutare la prognosi del paziente è la stadiazione, a parità di stadiazione va effettuato il grading del tumore dove per G1 si intende un tumore ben differenziato, G2 moderatamente differenziato, G3 scarsamente differenziato, G4 indifferenziato. Il grado di differenziazione dipende dalla misura in cui sono presenti: mitosi cellulari, atipie cellulari e anche la necrosi è indice negativo, infine si valuta nel grado se il tumore ha più aspetto solido(grado più elevato e quindi peggior prognosi, più il tumore è solido più è infiltrante ed invasivo) o cistico( grado minore e prognosi migliore). La prognosi varia notevolmente G1= prognosi del 90% a 5 anni, recidive 15% dei casi. G3= prognosi 50% a cinque anni e recidive 20-30% dei casi.

Carcinoma adenoideo cistico o Cilindroma

Rappresenta fino al 50% dei tumori delle ghiandole salivari minori. Insorge in soggetti di circa 50-60 anni.
Macroscopicamente: lesioni di solito piccole non capsulate con aspetto infiltrativo alla periferia.
Istologia: le cellule sono piccole con scarso citoplasma di natura sia epiteliale che mioepiteliale che si organizzano in tubuli o in strutture di architettura diversa da caso a caso talvolta con aspetto cribriforme, tubulare o solida (quest’ultima ha prognosi peggiore).
Tra le cellule è frequente la presenza di sostanza amorfa eosifila riferibile a membrana basale.
Nb: di frequente riscontro è l’invasione neoplastica perineurale, la tendenza di questa neoplasia è di diffondere a distanza con metastasi polmonari,(80%), ossa e fegato.
Talvolta è difficile porre la diagnosi differenziale tra carcinoma adenoidocistico e Adenocarcinoma polimorfo di basso grado.
La diffusa Positività per c-kit (CD117) caratteristica del carcinoma adenoidocistico è utile per dirimere tale diagnosi differenziale.
Prognosi
• Cresce lentamente
• Possibilità di metastasi tardive
• Sopravvivenza a 5 anni = 76%
• Sopravvivenza a 12 anni = 33%
• Importanza della diagnosi precoce
In conclusione il carcinoma adenoidocistico è una Neoplasia maligna a lenta crescita, che comporta una PROGNOSI INFAUSTA A LUNGO TERMINE.

Tumore a cellule acinari

Rappresenta 3-5% dei tumori delle ghiandole salivari, nel 90% associato alla parotide (origina da acini sierosi e per questo è più frequente nelle parotidi). Può essere bilaterale o multicentrico, quindi se l’ho diagnosticato in una ghiandola devo obbligatoriamente controllare la controlaterale.
Macroscopicamente: nodulo solido più raramente cistico.
Istologia: cellule piccole basofile, sono cellule acinari sierose con granuli di zimogeno nel citoplasma. Ctologicamente le mitosi sono scarse è l’anaplasia bassa.
Sono descritte una variante papillare, cistica, follicolare.
La prognosi a 5 anni è del 50%.

Carcinoma a cellule basali

Si localizza maggiormente nella parotide, simile all’adenoma a cellule basali ma ha carattere maligno ed infiltrante riproduce il tumore a cellule basali della cute.
Istologia: piccole cellule  con scarso citoplasma organizzate in modo variabile (cordoni, solide..), non è presente capsula ed ha potenziale infiltrante ed invasivo e sono molto rari.
Probabile origine dalle cellule mioepiteliali.

Carcinoma duttale

Adenocarcinoma aggressivo che assomiglia al carcinoma duttale mammario ad alto grado
• Raro.
• Colpisce prevalentemente la parotide.
• Pazienti anziani, in genere 6 –7ma decade.
• Più frequente nei maschi.
Aspetto morfologico sovrapponibile al carcinoma duttale mammario. Pertanto si riconoscono:
• Ca duttale in situ
• Ca duttale invasivo
Sia la forma in situ che invasiva va sottoposta a grading e suddivisa in Gradi: 1 –3.(  più necrosi più mitosi sono a prognosi peggiore).
Istologia : come quello della mammella con aree di necrosi comedonica.
Frequente positività per c-Erb-B2, Sia in immunoistochimica che in FISH.
Attualmente la positività per c-Erb-B2 è un indicatore morfologico di aggressività, ancora non è noto se indica una possibilità terapeutica.
Il carcinoma duttale delle ghiandole salivari: presenta recettori per Androgeni, che
potrebbero indicare una risposta a terapia anti androgeno. (condizionato dagli ormoni androgeni, più frequente in maschi).