Tumore dell’endometrio

Il tumore dell’endometrio è il tumore più frequente, ad incidenza elevata dopo la menopausa. Dopo mammella, colon e polmone c’è il k endometriale. Se ne riscontrano circa 4000 casi/anno, risulta in aumento nei Paesi industrializzati, mentre è molto raro nei Paesi in via di sviluppo (dove è più comune il k dalle cervice da infezione da HPV). Ha la maggior incidenza attorno ai 60-64 anni: l’età media di picco massimo è 61 anni; è raro prima dei 40 anni (3-5%), con meno del 10% di casi in pre-menopausa. La forma tumorale si raggiunge dopo differenti stadi che passano per l’iperplasia complessa fino ad una iperplasia atipica, fortemente predisponente alla trasformazione tumorale. La diagnosi di iperplasia atipica si fa con raschiamento o biopsia (alla cieca o mirata rispettivamente).

Quando viene identificata tale forma di iperplasia, al momento dell’exeresi uterina si riscontra in un 10-15% dei casi già un k endometriale. Tale percentuale è influenzata dal tipo di esame diagnostico suddetto utilizzato. L’iperplasia lieve dell’endometrio non necessariamente evolve nel k, ma è una lesione a se stante, comune nei casi di eccesso estrogenico da deficit progestinico per anovularietà o nel periodo peri-menopausale. È quindi evidente che una paziente con una iperplasia semplice o complessa si potrà trattare clinicamente per tentare un recupero, mentre l’iperplasia atipica richiede praticamente sempre un trattamento chirurgico di isterectomia; l’unico caso in cui un’iperplasia atipica può essere trattata clinicamente è quando si verifica in una donna giovane (rara!), nella quale quindi si deve tentare una conservazione uterina. In tal caso è comunque necessario un follow up serrato, con esami istologici e isteroscopici frequenti, per valutare la risposta alla terapia estro-progestinica (più raramente induzione di menopausa iatrogena). Anche il k endometriale può manifestarsi in una donna giovane, in età pre-menopausale.

ISTOLOGIA

Il carcinoma endometriale si genera dalle ghiandole della mucosa che riveste la parete interna dell’utero (endometrio); l’istotipo più frequente è il carcinoma endometroide(circa l’80%), esso è ormonodipendente (iperestrogenismo) ed ha laprognosi migliore (SPVV a 5 anni: 85%), comparendo in età pre- e peri-manopausale; spesso si associa all’iperplasiaendometriale. Il restante 20% è rappresentato da forme siero-papillifere ed a cellule chiare, adeno-squamose ed indifferenziate,ormono-indipendenti e post-menopausali; questi carcinomi hanno una prognosi negativa (SPVV a 5 anni: 58%), si associano ad un endometrio spesso atrofico e richiedono un trattamento chirurgicomolto aggressivo, come quello riservato ai k dell’ovaio (oltre all’isterectomia con annessiectomia bilaterale si esegue una linfadenectomia, un’omentectomia, un’appendicectomia; nei k endometrioidi, invece ci si limita all’isterectomia con annessiectomia bilaterale, la linfectomia è rara).

GRADING DEL TUMORE ENDOMETRIALE

G1–>ben differenziato (componente solida non squamosa <5%)

G2–>mediamente differenziato (componente solida non squamosa tra 6% e 50%)

G3–>scarsamente differenziato (componente solida non squamosa >50%)

Tanto l’istotipo suddetto quanto il grading G1-3 mi permette di stabilire il tipo di intervento da eseguire sulla paziente. Alcune informazioni vengono ottenute preliminarmente all’intervento, altre si ottengono soltanto al momento dell’atto chirurgico.

FATTORI DI RISCHIO

È un tumore estrogeno-dipendente: ci si potrebbe chiedere perché le pazienti in menopausa, che hanno in circolo soltanto l’estrone (un estrogeno molto meno potente dell’estradiolo), sono quelle che poi sviluppano il k, quando invece le pazienti in età fertile (che hanno alti livelli di estradiolo) sono protette da tale k. La differenza tra queste due categorie di donne è che le prime hanno estrone ma non hanno progesterone, le seconde invece il progesterone lo producono perché c’è ancora l’ovulazione fisiologica. Siccome il progesterone ha azione protettiva sull’endometrio, ecco spiegato che in menopausa, non essendoci tale ormone, i rischi per l’endometrio aumentano, pur sotto l’influenza di un estrogeno più debole quale l’estrone. Le donne che hanno fattori di rischio ulteriori sono:

• Donne obese: la larga presenza di adipe genera condizioni di iperestrogenismo, per conversione di androgeni surrenalici in estrogeni da parte dell’aromatasi del grasso.
• Donne che in età fertile hanno delle condizioni di produzione estrogenica non bilanciata dal progesterone (anovularietà cronica; lunga durata degli ultimi cicli mestruali pre-menopausali  di solito anovulatori e con iperestrogenicità relativa, cioè da deficit di progesterone). In queste pazienti si vengono a creare condizioni predisponenti per l’iperplasia dell’endometrio, in quanto aumenta l’attività mitotica, aumenta il rischio di mutazioni genetiche somatiche. Nelle forme atipiche invece il ruolo degli estrogeni è marginale, contando soprattutto lostato di atrofia dell’endometrio.
• Donne sottoposte a terapia con tamoxifene: usato nel k mammario,la sua azione è inibitoria sui recettori estrogenici mammari, ma è stimolante per i recettori endometriali.
• Donne in terapia sostitutiva menopausale: soprattutto quando la terapia era basata solo su estrogeni; in questi casi è sempre opportuno somministrare anche il progesterone per proteggere l’utero.
• Menarca precoce (<12 anni); menopausa tardiva (>52 anni); infertilità o nulliparità (il rischio di morte per k endometriale diminuisce del 10% per ogni parto!).

• Eccessiva assunzione di grassi animali con la dieta alimentare; diabete.
• Età > 40 anni.

• Familiarità per k dell’endometrio o per HNPCC (60% di rischio di k dell’endometrio, 80% di rischio di k del colon!); storia personale di k della mammella o dell’ovaio.
• Mutazioni genetiche (Her2-neu 10%; K-ras  10% in USA, 20-30% in Giappone; p53  20%; allele A2 del CYP17).

• Pregressa RT pelvica per k.

Vi sono poi fattori protettivi come l’assunzione della pillola: essa provoca un clima finale che è progestinico, in quanto una donna che ha cicli naturali e fisiologici produce estradiolo nei primi 14 giorni del ciclo, sino all’ovulazione e alla formazione del corpo luteo, da qui in poi produce sia estrogeni che progesterone. La pillola, invece, che contiene entrambi i tipi di ormone,garantisce per tutti e 21-24 giorni di effetto farmacologico la presenza di progesterone. Perciò il clima finale è progestinico: infatti le pazienti che assumono la pillola hanno un endometrio statico, hanno minor flusso mestruale esono protette dal k endometriale. Ciò non significa però che la pillola vada data come profilassi del k! Paradossalmente anche il fumo di sigaretta è un fattore protettivo; tuttavia, in quelle pazienti che comunque sviluppano il cancro, lo stadio e il grading tumorale sono peggiori. Fattore dietetico protettivo è rappresentato dall’assunzione di cereali e carboidrati complessi e fibre, perché esse aumentano l’escrezione di estrogeni, riducendone i livelli ormonali.

CLINICA

Il sintomo principale che la donna manifesta è il sanguinamento, che avviene in menopausa e viene così maggiormente notato (d.d. con k della portio, in cui il sanguinamento potrebbe essere correlato al ciclo mestruale!); ciò permette di fare diagnosi precoce nell’80% delle pazienti, con tumore limitato all’utero. Non è necessario avere sanguinamenti copiosi, ma basta anche una goccia di sangue in paziente in menopausa per far avanzare il sospetto di k endometriale (rischio del 10-20%, ma che aumenta con l’età!). Nelle donne in età peri-menopausale un sanguinamento anomalo dell’utero deve esserepreventivato, ma se cospicuo o persistente deve essere approfondito. Nelle forme più asintomatiche può essere rilevato in sede autoptica oppure durante l’esecuzione di un Pap-test che evidenzia la presenza di cellule endometriali desquamate nella cervice. Possono comparire, negli stadi più avanzati della neoplasia: disuria, dispareunia, dolore/massa nella pelvi, calo ponderale, dolore alla schiena.

PROGNOSI

Fattori prognostici sono: le metastasi linfonodali, l’istotipo(rischio di coinvolgimento di linfonodi lombo-aortici nel caso di istotipi aggressivi) ed il grading suddetto. La profondità dell’invasioneendometriale è un fattore prognostico fondamentale:

–invasione<50% della parete: invasività minima, rischio di invasione linfonodale minima (NO linfectomia!!), prognosi migliore.

–invasione>50% della parete: alta invasività, facilità all’estensione linfonodale (SI’ linfectomia!!!) cattiva prognosi.

I dati relativi all’interessamento linfonodale, al grading e all’istotipo sono determinati già prima dell’intervento, con l’ecografia e l’esame istologico (raschiamento, isteroscopia con biopsia). Quello che non conosco è l’interessamento della parete endometriale.

Soprattutto in caso di carcinomi endometroidi basta eseguire isterectomia e annessiectomia in G1 e 2; il dato divariabilità del grado 1 o 2 sarà l’invasione della parete, in quanto condizionerà la possibilità di non asportare i linfonodi; in genere questo dato si recupera in intraoperatorio, cioè si fa l’isterectomia con annessiectomia bilaterale (perché le ovaie sono sede di metastasi del k endometriale!) e si attende il risultato dell’anatomo-patologo per decidere se fare la linfoadenectomia o meno (invasione della parete maggiore o minore del 50%). Il grado 3 invece già configura una condizione di malignità così alta da non lasciare nessun dubbio sulla linfoadenectomia. Nei k endometrioidi non si fa linfectomia di routine, viceversa nelle varianti atipiche. I linfonodi da asportare sono quelli pelvici e, se positivi, i paraortici (stesso discorso vale per il k della portio: 1° iliaci, 2° paraortici).

Quindi lo staging del k endometriale è chirurgico, come quello dell’ovaio, e a differenza di quello della portio, che ha un cTNM, legato ad esami clinici e strumentali.

Un altro fattore prognostico è la presenza di metastasi annessiali (rare) e la invasione di spazi linfo-vascolari e la citologia peritoneale (oggi caduta in disuso).

DIAGNOSI

Esami da richiedere sono:

• Esami locoregionali: US/color-power-doppler (diffusa, poco costosa, facilmente ripetibile, ma poco sensibile per distanze superiori a 5cm; è operatore dipendente; è un esame di secondo livello; permette di visualizzare: spessore endometrio, infiltrazione miometrio, indicazioni per biopsia), TC (poco precisa nello staging loco-regionale; in caso di sospetto di diffusione alle catene linfonodali pelviche e lombo aortiche molto utile è la PET-TC!) ed in particolare l’RM, che permette di valutare l’estensione loco-regionale (invasione miometriale, del parametrio, della cervice, dei linfonodi metastatici). L’isteroscopia è un esame di secondo livello, comunque indicata per rilevare visivamente il tumore e comprenderne lo stato, da affiancare ad una biopsia mirata del tumore, che l’isteroscopia mostra direttamente. In ambulatorio può essere eseguita una biopsia con PIPELLE o VABRA. In caso di necessaria diagnosi differenziale tra polipo e k endometriale, il raschiamento è molto utile, perché il polipo non viene via al momento del raschiamento, rispetto alla mucosa endometriale.
• Esami Total Body: TC total body, RM total body, PET TAC.

Da tenere in considerazione che, nella metastatizzazione linfonodale, di norma i tumori uterini seguono la via della portio, cioè linfonodi iliaci ed otturatori e poi, in seconda battuta, i paraortici. Ma se il k endometriale origina dall’ostio tubarico dell’utero, quindi in prossimità del fundus uterino, potrebbe anche prendere la via di drenaggio del peduncolo ovarico, cioè direttamente ai paraortici. La paziente può essere una donna in menopausa con perdite ematiche per le quali va dal ginecologo e vienesottoposta ad US, oppure una paziente in menopausa che non ha perditeematiche ma fa un controllo volontario precauzionale dell’apparato genitale, si sottopone ad US che dimostra uno spessore aumentato dell’endometrio, che data l’età è sospetto, in quanto all’US in donna in menopausa di norma l’endometrio è lineare e sottile. L’approfondimento è con l’isteroscopia con prelievo bioptico oppure si può fare un raschiamento con endometrio da esaminare (istologico). L’isteroscopia si fa sempre dalla fine della mestruazione al 14° giorno, per evitare che la donna possa avere già una gravidanza in atto. In caso di polipi si fa la resettoscopia, con un’ansa dielettrica. A volte si può formare un vero e proprio setto fibrotico che richiede resezione; la sua origine può essere congenita (non separazione dei dotti di muller) oppure secondaria (sinechie dopo raschiamenti troppo energici). E’ responsabile di poliabortività. L’iperplasia semplice da iperestrogenismo si dimostra come un endometrio ispessito che sanguina facilmente durante l’isteroscopia. Mentre ilraschiamento è alla cieca e viene eseguito in anestesia generale in paziente ospedalizzata, l’isteroscopia mi permette di fare biopsie mirate.

Se gli esami risulteranno positivi per tumore endometriale poi potremo eseguire:

• RMN, se sospettiamo una malattia confinata al corpo uterino, perché identifica i rapporti con la pelvi e l’infiltrazione dello spessore di parete.
• TAC-RMN (cistoscopia e rettoscopia), se sospettiamo una malattia ormai estesa oltre il corpo dell’utero (extrapelvica). Raramente il k endometriale si estende alla vescica oall’endometrio, perche, tranne il k del collo uterino(che assume un comportamento analogo a quello del k della portio) che ha contatto con questi due organi, il resto dell’utero è libero nella pelvi e se si estende per via trans-murale aggetta appunto nella pelvi. Questo comporta che se il k si estende al collo è necessario eseguire un intervento di isterectomia radicale con asportazione anche dei parametri, altrimenti il classico k endometriale si opera con isterectomia.
• Markers: CA125 (correla con l’estensione extrauterina della lesione).

• Rx torace (M).

Mentre per il tumore della portio la paziente va valutata in narcosi per la palpazione dei parametri e degli ureteri, nella valutazione ginecologica della paziente affetta da k endometriale questo non è generalmente necessario.

STADIAZIONE

1a/b/c = PARETE

2a/b = CERVICE

3a/b/c = LOCALE

La stadiazione intraoperatoria chirurgica del carcinoma endometriale è quella FIGO (cfr.):

• STADIO 1A: T1a, N0, M0; il cancro è limitato all’endometrio (è lo stadio più raro perché difficile da osservare).
• STADIO 1B: T1b, N0, M0: coinvolge <50% parete.
• STADIO 1C: T1c, N0, M0: coinvolge >50% parete.

• STADIO 2A: solo ghiandole della cervice
• STADIO 2B: anche lo stroma della cervice
• STADIO 3A: invade la sierosa, gli annessi, dà ascite o lavaggio peritoneale positivo
• STADIO 3B: invade la vagina

• STADIO 3C: dà metastasi ai linfonodi

• STADIO 4A: interessa vescica o retto
• STADIO 4B: dà metastasi a distanza (cervello, ossa, polmoni, fegato).

 

TERAPIA

L’intervento terapeutico chirurgico per il k dell’endometrio è in pratica quello che viene eseguito per lo staging chirurgico della paziente, e cioè: isterectomia + annessiectomia bilaterale + eventuale linfadenectomia pelvica + eventuale linfadenectomia lomboaortica (se i pelvici sono positivi!). La RT complementare viene fatta per completare l’intervento, e viene eseguita nel G3, negli istotipi più aggressivi, in caso di linfonodi positivi; la RT esclusiva si fanelle pazienti non operabili. Ci possono essere controindicazioni assolute (malattia estesa alla pelvi, comorbidità severe, rischio anestesiologico elevato…) all’esecuzione di interventi chirurgici estesi (tipo pelvectomia). Utile può essere la CT e l’ormonoterapia nelle pazienti in stadio 4. Nei tumori atipici l’intervento prevede una chirurgia estesa: isterectomia radicale (cioè con asportazione anche dei parametri), annessiectomia bilaterale, omentectomia, linfectomia pelvica e lomboaortica e biopsie peritoneali multiple. Non è più eseguito oramai il washing peritoneale.