Tubercolosi

Tubercolosi – Definizione

Malattia infettiva, causata dal Mycobacterium Tuberculosis (anche chiamato bacillo di Koch), che interessa prevalentemente il polmone, ma che può interessare qualsiasi organo, dall’apparato gastro-intestinale al tessuto osseo.

Tubercolosi – Epidemiologia

• seconda causa di morte per malattie infettive dopo l’AIDS
• prevalenza nei Paesi a basso tenore socio-economico (Stati africani, Indonesia, Pakistan) e nei Paesi in via di sviluppo (es. India e Cina)

• aumento del numero di casi di tubercolosi nei Paesi industrializzati, come conseguenza dei flussi migratori di provenienza dai Paesi precedentemente elencati
• nel 2011 sono stati riportati circa 8,9 milioni casi di Tubercolosi nel Mondo,  il 59% in Asia, il 26% in Africa
• la tubercolosi è maggiore nei Paesi in cui l’AIDS è endemica
• il numero di casi di tubercolosi resistente ai farmaci è in costante aumento

Tubercolosi – Eziologia e fattori di rischio

La tubercolosi è causata dal Mycobacterium Tuberculosis, batterio Aerobio, immobile, intracellulare facoltativo. Le principali caratteristiche di questo micobatterio sono:

• dimensioni compresa tra 2.0-4.0 micrometri
• asporigeno
• parete cellulare complessa costituita da uno strato di peptidoglicano internamente e da lipidi ed acidi micolici, esternamente. Gli acidi micolici sono cere costituite prevalentemente dalla cera D
• i costituenti cerosi determinano le principali caratteristiche di parete quali l’acido resistenza, la crescita lenta (coltura molto lenta, 3-4 settimane), resistenza alla fagocitosi e la resistenza ai comuni disinfettanti
• si colorano con la colorazione di Ziehl Nielsen (grazie a cui acquisiscono il colore rosso su sfondo blu)
• Si colorano debolmente con la colorazione Gram, per cui sono positivi

Tra i fattori di rischio bisogna ricordare:

• Silicosi (rischio aumentato di 30 volte)
• Diabete (x2)
• Insufficienza renale cronica (x20)
• Malattie linfoprliferative o tumori
• Condizioni igenico sanitarie scarse
• Basso status sociale
• Immunosoppressione iatrogena (anti Tnf alfa)
• Immunosoppressione acquisita (30 % HIV+)
• Malnutrizione

 

Tubercolosi – Modalità di trasmissione

La trasmissione avviene per via aerea attraverso l’espulsione di goccioline di saliva con i colpi di tosse da parte di pazienti con tubercolosi attiva, ovvero pazienti malati in cui i micobatteri siano in attiva repicazione a livello polmonare. La presenza delle caverne tubercolari amplifica ulteriormente la capacità di contagio.Luoghi chiusi e affollati ne favoriscono la diffusione in quanto il micobatterio è sensibile ai raggi UV.

Il contagio può avvenire mediante ingestione, sia secondariamente al contatto orale con oggetti contaminati, sia per l’ingestione di latte vaccino proveniente da animali affetti da tubercolosi bovina.

L’inoculazione avviene in seguito al contatto di oggetti contundenti contaminati o a cateteri non adeguatamente sterilizzati.

La tubercolosi congenita avviene a seguito della diffusione miliarica uterina in madri affette da tubercolosi miliarica in cui il micobatterio viene trasmesso al feto attraverso le vene ombelicali o aspirazione del liquido amniotico infetto.

In rari casi di tubercolosi renale, la malattia può essere trasmessa anche attraverso le urine.

 

Tubercolosi – Anatomia patologica e fisiopatologia

Più le goccioline di aereosol espulse da soggetti infettati sono piccole, maggiore è il loro potere infettante, in quanto in grado di raggiungere l’alveolo polmonare degli individui ricettivi con cui sono venuti a contatto.

Le goccioline di maggiori dimensioni, al contrario, vengono catturate ed eliminate dall’apparato muco-ciliare.

 

Tubercolosi primaria

Una volta che tali particelle aereosolizzate hanno raggiunto l’alveolo polmonare, ha origine un focolaio infettivo e una flogosi, priva di specificità, che prede nome di focolaio parenchimale primario. La sede di infezione è solitamente situata a livello medio-apicale dove è maggiore la tensione parziale di O₂, a localizzazione sub-pleurica.

Qui i micobatteri vengono fagocitati dai macrofagi alveolari dove, a causa del basso grado di attivazione macrofagica, possono proliferare e causare la lisi dei fagociti. Questo fenomeno amplifica ulteriormente la risposta immunitaria reclutando, in loco, linfociti e monociti dal sangue circolante. Alcuni macrofagi infettati possono migrare verso le stazioni linfonodali satelliti, dove possono dare luogo ad una intensa reazione flogistica e conseguente tumefazione linfo-ghiandolare.

Dal punto di vista anatomo-patologico si assiste ad una necrosi caseosa come conseguenza della risposta immunitaria.

Il sito di infezione primaria a livello polmonare appena descritto, prende nome di complesso primario o focolaio di Ghon e le sue dimensioni solitamente sono inferiori al centimetro.

A distanza di 2-4 settimane si instaura la risposta immunitaria specifica grazie all’attivazione dei linfociti T CD4+ e CD8+ specifici per gli antigeni tubercolari.

I linfociti T CD4+ (in particolare i linfociti di tipo Th1) potenziano l’attivita fagocitica dei macrofagi mediante la produzione di IFN-gamma e IL-2. A loro volta, i macrofagi, producono il TNF-alfa che potenzia l’azione dei macrofagi stessi, incrementa l’adesione endoteliale e la migrazione dei monociti, dei linfociti e dei neutrofili dal sangue circolante al sito d’infezione.

Questo fenomeno di ipersensibilità ritardata (di tipo IV) potenzia la risposta immunitaria cellulo-mediata e porta alla formazione del granuloma tubercolare.

Il granuloma tubercolare è caratterizzato da un area centrale di necrosi caseosa circondata da cellule epitelioidi (macrofagi attivati) che possono fondersi e dare origine a cellule giganti di Langhans. Esternamente si possono riscontrare macrofagi e cellulle linfocitarie.

L’intensa reazione infiammatoria porta alla formazione di un cappuccio fibroso che ha lo scopo di isolare il focolaio dal tessuto circostante.

 

Negli individui immunocompetenti, nella maggior parte dei casi, la reazione immunitaria è sufficiente a contenere l’infezione e a impedire l’evoluzione della malattia tubercolare.

 

Tuttavia i micobatteri riescono a sopravvivere all’interno delle cellule macrofagiche in uno stato metabolico di quiescenza dal quale il micobatterio può “risvegliarsi”, qualora le difese dell’ospite lo consentano, e dare luogo a una reinfezione endogena.

In una minoranza dei casi (circa il 10% dei soggetti infettati) va in contro a malattia conclamata, in una parte di essi entro i 12 mesi dal contagio. In questi pazienti la risposta da ipersenibilità ritardata non è sufficiente a contenere il focolaio infettivo. I micobatteri continuano a proliferare dando origine alle caverne tubercolari, migrano per via linfatica ed ematica andando ad interessare altri organi.

 

Tubercolosi post-primaria

Si osserva in caso di re-infezione endogena, da riattivazione del focolaio primitivo, o superinfezione esogena.

Le lesioni di questa fase sono a diversa presentazione anatomo-patologica e possono interessare sia il tessuto polmonare che extra-polmonare.

Forme ad interessamento polmonare

Solitamente interessano gli apici polmonari, dove la pressione parziale di O₂ è maggiore.

Si presenta con le seguenti forme anatomo-cliniche:

• tubercolosi larvata (di Omodei-Zorini)
• tubercolosi polmonare essudativa
• tubercolosi bronchiale
• tubercolosi areattiva (nei pazienti affetti da immunodeficienza)
• tubercolosi miliarica circoscritta (avviene mediante diffusione ematogena nella circolazione bronchiale). Si distinguono in forme apicali ed extra apicali
• tubercolosi cavitaria cronica (tisi)
• tubercolosi paucibacillare

Forme ad interessamento extra-polmonare

Interessa diversi organi ed apparati, in particolare il sistema osteo-articolare, il sistema urogenitale e la cute. Queste forme sono tipiche dei Paesi poveri, con scarsa assistenza sanitaria. Spesso sono il risultato di una reinfezione endogena anche a distanza di diversi anni.

Si presentano con le seguenti forme cliniche

• Tubercolosi osteoarticolare; interessa nella maggior parte il tratto dorso lombare (morbo di Pott)
• Tubercolosi reno-ureterale
• Tubercolosi vescicale
• Tubercolosi uro-genitale
• Tubercolosi cutanea  (la forma Lupus Vulgaris è la più frequente)
• Tubercolosi linfoghiandolare superficiale (scrofula)
• Tubercolosi intestinale e peritoneale
• Tubercoloma (può presentarsi soprattutto a livello del sistema nervoso centrale)
• Meningite tubercolare

 

Tubercolosi – Clinica

Tubercolosi polmonare

• Febbricola
• Emottisi ed emoftoe
• Perdita di peso
• Sudorazione notturna
• Tosse di durata superiore a 3 settimane associata ad espettorato più o meno abbondante
• Dolore toracico
• Versamento pleurico
• sindrome del lobo medio
• bronchiectasie

Forme extra-polmonari

Solitamente fanno seguito a diffusione miliarica linfo-ematogena rappresentado l’evoluzione di un infezione primaria a localizzazione polmonare.

Manifestazioni cutanee

• papule che evolvono in noduli e poi in ulcere solitamente a livello della sede dell’inoculo del micobatterio
• Tuberculosis cutis orificialis, forma rara dovuta alla autoinoculazione del bacillo in pazienti con TBC polmonare attiva e/o forme gravi di TBC sistemica in pazienti immunodepressi caratterizzata da una papula eritematosa, papulo-pustolosa e nodulo che evolve in ulcera dolente e profonda. Il test alla tubercolina è spesso negativo
• Tuberculosis cutis miliaria disseminata, forma rara che colpisce in genere i neonati, i bambini molto piccoli o immunosoppressi in seguito a TBC miliare e conseguente diffusione ematogena alla cute. Le lesioni sono rappresentate da multiple macule o papule di colore rosso-bruno, talora emorragiche, che secondariamente si ulcerano su tronco ed arti
• Tubercolosis verrucosa cutis, conseguente a una soluzione di continuo della cute in soggetti che hanno già avuto un complesso primario ed hanno sviluppato una conseguente immunità specifica. Lesione costituita da una papula o una papulo-pustola non dolente, che in seguito si estende in periferia circondata da una reazione infiammatoria. Contemporaneamente la lesione diventa cheratosica con formazione di placche verrucoidi crostose od essudanti specie alle mani o alle estremità. In seguito la parte centrale va incontro a guarigione con atrofia
• Lupus Vulgaris, rappresenta la forma più comune che può insorgere su cute sana o su sito di inoculazione esterna (via esogena) o per contiguità a partenza dal sottocute da una tuberculosis cutis colliquativa. Colpisce frequentemente in donne affette da TBC polmonare. Nel 90% dei casi la lesione si manifesta su testa collo e si presenta in genere come una placca rosso-brunastra infiltrata a margini policiclici, ma abbastanza netti, a superficie crostosa con alcune aree ulcerate
• Tuberculosis cutis colliquativa (o scrofuloderma) ,forma sottocutanea post-primaria, di tipo ascessuale con conseguente fistolizzazione ed ulcerazione sulla cute sovrastante
• edema indurato di Bazin (vasculite nodulare) è la forma più frequente di panniculite lobulare con vasculite. Viene considerato come un processo reattivo correlato a diversi fattori eziologici, tra cui il più frequente è certamente il M.tuberculosisi manifesta con placche o noduli sottocutanei localizzate nella regione posteriore delle gambe di donne di mezza età, in genere obese e affette da insufficienza venosa cronica

 

Manifestazioni del sistema nervoso centrale

Segni e sintomi tipici della meningite. Fase d’esordio caratterizzata da:

• sonnolenza diurna
• irascibilità
• cefalea
• astenia
• febbricola

Fase conclamata:

• grave cefalea
• vomito incoercibile
• sonnolenza fino al coma
• febbre dapprima costante o remittente per divenire poi elevata
• decubito “a cane di fucile”
• rigidità nucale
• ipereflessia osteotendinea
• strabismo e anisocoria
• edema della papilla da ipertensione endocranica

 

Forme uro-genitali

Avviene per disseminazione ematica.

• disuria
• piuria acida
• ematuria
• pollachiuria
• dolore lombare
• colture batteriche negative, ma positività all’esame batterioscopico dopo colorazione di Ziehl Nielsen

Nel sesso maschile

• epididimite ed orchiepididimite tubercolare
• prostatite tubercolare
• edema ed eritema scrotale fino, nei casi più gravi, alla formazione di ulcere scrotali con formazioni di fistole dai quali esce un liquido caseoso

Nella donna

• malattia infiammatoria pelvica
• prurito e bruciore dei genitali esterni fino alla formazione di ulcere
• ipermenorrea o amenorrea
• salpingite tubercolare
• sterilità

 

Manifestazioni a carico del tratto intestinale

Prevalentemente da diffusione ematogena. Si localizza nei tratti dove il tessuto linfatico è ben rappresentato (ileo, cieco, colon ascendente). Solitamente questa forma si ha a seguito dell’ingestione di latte vaccino proveniente da bovini infetti da parte del M.Bovis.

• lesioni ulcerose a livello ileale che possono evolvere verso la fibrosi e causare stenosi del lume intestinale
• lesioni ipertrofiche nel tratto ileo-cecale che possono causare stenosi del lume intestinale
• perforazioni
• peritoniti

 

Interessamento del sistema-osteoarticolare

Sempre come conseguenza della diffusione ematogena.

Caratteristica è la spondilite tubercolare o Morbo di Pott. Segue il coinvolgimento dell’anca, del ginocchio e della caviglia.

• dolore
• rigidità e limitazione funzionale
• gonfiore
• crolli vertebrali

 

Tubercolosi – Diagnosi

Laboratorio

Esame dell’espettorato, del liquido di broncolavaggio, liquido pleurico, materiale bioptico, liquido cefalorachidiano mediante:

• batterioscopia mediante colorazione di Ziehl Nielsen; permette di evidenziare i micobatteri
• coltura in aereobiosi, può avvenire in terreni arricchiti di glicerolo o tuorlo d’uovo o mediante il metodo radiometrico BACTEC che consente una rapida identificazione dei micobatteri in 9-16 giorni
• esame del liquido cefalorachidiano che si presenta caratterizzato da aspetto limpido, proteinorrachia aumentata, glicorrachia diminuita, pleiocitosi linfocitaria (>500 cellule/microlitro), formazione di un reticolo di fibrina dopo sedimentazione (reticolo di Mya)
• test di intradermoreazione di Mantoux o mediante test di Heaf (tine test), viene effettuata inoculando a livello del derma, sulla superficie volare dell’avambracico, la proteina tubercolinica purificata (Purified Protein Derivative, PPD) che, a seguito di una reazione di ipersensibilità ritardata nei soggetti precedentemente immunizzati, da luogo ad una reazione dermo-epidermica nel sito di inoculo. La lesione è caratterizzata, inizialmente, da eritema che evolveverso la formazione di una paula indurita. La prova viene considerata:
  •  positiva se il diametro della zona indurita è >10mm
  • dubbia compresa tra 5-10mm
  • negativa per diametri <5mm

 

Tuttavia, anche se la prova è negativa, non si può escludere l’infezione. Questo può avvenire nei soggetti con immunodepressione (AIDS, gravidanza, sarcoidosi e altre situazioni che possono causare anergia)

 

• test immunologici rappresentati dal Quantiferon, che dosa i livelli di INF-gamma prodotte dalle cellule T attivate, e l’Elispot, misura il numero di cellule T attivate che producono INF-gamma.

 

Diagnostica per immagini

Il radiogramma del torace può identificare il complesso primario, la linfoadenopatia e i quadri evolutivi della forma post-primaria. In particolare sono ben evidenti i quadri radiologici avanzati quali le disseminazioni miliariche circoscritte, che si presentano come ombre micronodulari diffuse a tutto il parenchima polmonare, fino ad un quadro definito “a tempesta di neve”. Ben evidenti sono anche le caverne tubercolari.

La diagnosi differenziale radiologica, va posta nei confronti dei linfomi, dei tumori primitivi del polmone e delle localizzazioni metastatiche.

La radiografia del rachide lombo-sacrale ben evidenzia l’interessamento osseo a carico dei corpi vertebrali in caso di Morbo di Pott.

 

Tubercolosi – Terapia

La poli-chemioterapia antibiotica si basa sull’uso di farmaci in grado di agire sia a livello intra-cellulare che extra-cellulare. L’uso di più farmaci (solitamente 3-4 in associazione) serve a limitare l’insorgenza di resistenza farmacologica.

La terapia classica di tubercolosi si basa:

• isoniazide 5-10 mg/kg/die nell’adulto, 10-20 mg/kg/die nel bambino
• rifampicina 10-15 mg/kg/die nell’adulto, 10-20 mg/kg/die nel bambino (in alternativa streptomicina)
• pirazinamide (efficace a livello intracellulare) 20-30 mg/kg/die
• etambutolo 15-25 mg/kg/die

La terapia di attacco prevede, per i primi due mesi, l’associazione di isoniazide + rifambicina + pirazinamide e/o etambutolo.

Una volta sterilizzato l’espettorato, si prosegue la terapia per 4-7 mesi nelle forme polmonari, e fino a 10 mesi per le forme extrapolmonari con  isoniazide + rifampicina.

Per le forme farmaco resistenti o nei pazienti immunodepressi, la terapia può essere estesa fino a 24 mesi.

Talvolta è necessario un regime di terapia osservativa (Directly Observed Therapy, DOT) in caso di resistenza ai farmaci o di mancata compliance da parte del paziente.

L’uso di cortisonici può essere indicato nelle forme ad interessamento meningeo, pleuritico e pericardico, al fine di limitare gli esiti cicatriziali.

 

Tubercolosi – Vaccinazione e chemioprofilassi

Per i soggetti con test di Mantoux positivo o nei casi di contatto con pazienti malati, è necessario un trattamento a scopo profilattico con isoniazide 300 mg/die per gli adulti, 8-10 mg/kg/die per i bambini per un periodo di circa 6 mesi.

La vaccinazione viene pratiata mediante l’inoculazione di ceppi di Mycobacterium bovis attenuato (bacillo di Calmette e Guérin, BCG) la cui efficacia protettiva è altamente variabile da popolazione a popolazione e dalle diverse caratteristiche del micobatterio.

 

Fonti e approfondimenti

1. “Global Tuberculosis report 2012”. WHO ISBN 978 92 4 156450 2
2. G. Bonsignore, V. Bellia. “Tubercolosi polmonare” in Malattie dell’apparato respiratorio, III ed. McGraw-Hill
3. G. Barbolini, G. Rossi. “Malattie micobatteriche” in Anatomia Patologica, G.M. Mariuzzi. PICCIN
4. C. Ajassa, G. Russo, V. Vullo. “Infezioni dell’apparato respiratorio” in Manuale di malattie infettive, M. Moroni, S. Antinori, V. Vullo. MASSON
5. http://www.oocities.org/gbruno_2000/mico.htm
6. RadioGraphics 2011; 31:1425–1441
7. http://tmcr.usuhs.edu/tmcr/chapter8/imaging.htm
8. http://pathhsw5m54.ucsf.edu/cts/unknown19/primarytb.html