Sindromi mieloproliferative croniche

Sindromi mieloproliferative – Definizione

Le sindromi mieloproliferative croniche sono malattie neoplastiche clonali che originano dalla cellula staminale emopoietica pluripotente.

• Neoplasie perché: proliferazione di cellule tumorali da un unico clone emopoietico colpito da alterazione genica
• Mieloproliferative perché: la cellula tumorale esprime un fenotipo mieloide, ovvero si differenzia lungo la linea eritrocitaria, megacariocitaria e monocito-granulocitaria.
• Croniche perché: la cellula tumorale mantiene la capacità maturativa e differenziativa della rispettiva cellula normale.

Pertanto, la neoplasia è costituita da cellule leucemiche mature, con fenotipo eritrocitario, trombocitario, granulocitario e macrofagico.
Infatti, nella definizione generale delle leucemie si utilizza il termino “cronico” per indicare neoplasie differenziate, in cui il clone emopoietico colpito dall’evento mutante è in grado di produrre una progenie matura, e il temine “acuto” per neoplasie che perdono, invece, la capacità maturativa e differenziativa della cellula normale, causando un fenotipo “blastico”.

 

 

 Sindromi mieloproliferative croniche – Classificazione

1951: Classificazione secondo William Dameshek

W. Dameshek identificava queste patologie come “DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI”, poiché aveva intuito la correlazione con l’alterazione della maturazione della cellula staminale emopoietica lungo la linea mieloide, ma non ancora era riuscito a dimostrare la natura clonale del fenotipo neoplastico
In questa classificazione sono incluse:

• Leucemia Mieloide Cronica
• Policitemia Vera
• Trombocitemia Essenziale
• Mielofibrosi Idiopatica
• Leucemia mielomonocitica cronica
• Eritroleucemia

2008: Classificazione WHO

Nel corso degli anni, è stata scoperta la clonalità alla base della patogenesi che ha determinato l’utilizzo del termine NEOPLASIE per individuare queste patologie.
Inoltre, la classificazione patogenetica è stata arricchita con le caratteristiche cliniche e istologiche, permettendo la ridistribuzione delle patologie inizialmente incluse in questo gruppo.

Neoplasie Mieloproliferative Croniche  comprendenti:
– LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
– POLICITEMIA VERA
– MIELOFIBROSI PRIMARIA
– TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (o primitiva)
Inoltre, queste quattro neoplasie possono essere ulteriormente in base al difetto MOLECOLARE in:
– Neoplasie cromosoma Philadelphia + (LMC)
– Neoplasie cromosoma Philadelphia – (TE, PV, MP)
Difatti solo la Leucemia Mieloide Cronica è associata a un’alterazione del cariotipo determinata, definita Cromosoma di Philadelphia, un cromosoma riarrangiato attraverso una traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22.

Leucemie: WHO 2008

L’inclusione delle caratteristiche cliniche nei cardini di classificazione proveniva dall’evidenza che queste patologie, pur con una propria individualità, manifestavano decorsi clinici simili e sovrapponibili: ogni neoplasia si trasformava nell’altra e tutte evolvevano, seppur con percentuali diverse, verso una fase blastica, tipica delle leucemie ACUTE.

Questo andamento clinico, inoltre, ha permesso la ridenominazione della Mielofibrosi, distinta così in Mielofibrosi PRIMITIVA (corrispondente alla precedente mielofibrosi idiopatica) e SECONDARIA, come conseguenza clinica dell’evoluzione delle neoplasie mieloproliferative.
La progressione, invece, in leucemia acuta è caratteristica di queste malattie croniche, in cui dopo un tempo (in anni) di permanenza in fase cronica, si ha lo sviluppo della malattia acuta, con accumulo di blasti sia nel midollo osseo, sia nel sangue periferico.
Il fenotipo dei blasti può essere indistintamente sia mieloide sia linfoide, proprio perché all’origine l’evento mutazionale ha colpito la cellula staminale emopoietica pluripotente, non ancora commissionata verso una delle due linee.
La frequenza con cui si ha l’evoluzione verso la fase blastica permette anche un’ulteriore distinzione:
Neoplasie Ph- (TE,PV,MP) à 5-10%   //   Neoplasia Ph+ (LMC) à 100%

 

Leucemia mieloide cronica

(Neoplasia Mieloide Cronica Philadelphia +)

Definizione: Malattia neoplastica della cellula staminale HSC  a decorso bifasico, che esordisce con una fase CRONICA ed evolve in una fase ACUTA BLASTICA, dopo un tempo variabile (anni).
Questa neoplasia è caratterizzata da un’alterazione cromosomica specifica:  t(9;22)= Cromosoma di Philadelphia, gene ibrido BRC-ABL

Epidemiologia:
15% di tutte le Leucemie dell’ADULTO, essendo la patologia più frequente tra le neoplasie croniche
Incidenza massima fra la 6° e la 7° decade di vita à patologia dell’ANZIANO
Maschi più frequentemente colpiti
Fattore di rischio leucemico: esposizione a radiazioni, soprattutto in alte dosi ravvicinate

Patogenesi:
1960, Nowell e Hungerford a Philadelphia osservarono una specifica anomalia cromosomica associata alla neoplasia.
La Leucemia Mieloide Cronica risulta, quindi, l’espressione clinica di una traslocazione cromosomica reciproca tra i cromosomi 9 e 22, con la formazione di due cromosomi riarrangiati: il cromosoma 9 risulta più lungo per l’aggiunta dell’ultima porzione del braccio q del cromosoma 22, mentre il cromosoma 22 si accorcia, terminando con l’ultimo frammento del braccio q del cromosoma 9.

 

A livello molecolare, la traslocazione t(9;22) determina la formazione, sul cromosoma di Philadelphia, di un gene ibrido BCR-ABL, derivante dalla fusione del protoncogene c-ABL (originariamente presente sul cromosoma 9) con il gene BCR (originariamente situato sul cromosoma 22).
Per capire come questa alterazione sia alla base di una patologia neoplastica e quindi di una proliferazione clonale incontrollata, occorre definire le funzioni fisiologiche di questi due geni e delle loro relative proteine in condizione fisiologica.
ABL: gene codificante per un proteina ad attività tirosin-chinasica, associata al pathway di proliferazione e sopravvivenza della cellula.
La tirosinchinasi Abl, inoltre, per la sua espressione intracellulare (e non recettoriale), svolge anche un ruolo di controllo sulla riparazione del DNA. Infatti, all’interno del nucleo presiede alle funzioni di riparo di danni del genoma in seguito a stress genotossici.

BCR: gene codificante per un dominio di oligomerizzazione, che determina la formazione di proteine in configurazione dimerica, con relativa attivazione funzionale.
Nella proteina di fusione, ABL si svincola dal sito di repressione funzionale presente sul cromosoma 9 originario e si pone accanto al locus genico contenente BCR, che così può attivare costituzionalmente la tirosinchinasi.
Implicazioni funzionali:

BCR-ABL:

aumento Attività TIROSINCHINASICA

• Proliferazione incontrollata
• Blocco dell’Apoptosi
• Alterata adesione allo stroma midollare

diminuzione  RIPARAZIONE del danno genomico

• Proteina relegata nel citoplasma
• Instabilità Genomica
• Accumulo di mutazioni e sregolazione di altri pathway

 

Il risultato è un aumento della fase blastica

La progressione verso la fase blastica avviene nel 100% dopo un tempo variabile.
1) fase CRONICA
Le cellule staminali pluripotenti (immunofenotipo:CD34+) subiscono il riarrangiamento cromosomico e iniziano a proliferare in modo incontrollato, producendo cellule tumorali MATURE, morfologicamente simili ai rispettivi tipi cellulari mieloidi.
Esse, però, hanno:
– cariotipo alterato e maggiore predisposizione all’accumulo di ulteriori danni genomici;
– alterata adesività allo stroma midollare, che comporta il rilascio prematuro in circolo;
–  la capacità di colonizzare altri organi non ematopoietici nell’adulto, soprattutto fegato e milza.

Nella fase cronica, la diagnosi è spesso occasionale, poiché la malattia è totalmente asintomatica per la capacità del tumore di provvedere alla produzione di una popolazione cellulare differenziata.
à EMOCROMO: leucocitosi neutrofila, con presenza in circolo di tutte le cellule della linea GRANULOCITARIA, in quantità crescente dal polimorfonulceato maturo al mieloblasto

Granulociti neutrofili(PMN): 50-60%  {70% nell’individuo sano}
Metamielociti: 2-10%   {0%}
Mielociti: 3-20%  {0%}
Promielociti: 1-6%   {0%}
Mieloblasti: 0-5%   {0%}

àSintomatologia, se presente, GENERICA e legata all’ESPANSIONE della massa leucemica:
– Febbricola e sudorazioni profuse notturne
– Anoressia ed astenia con calo ponderale
– SPLENOMEGALIA che comporta dolori ipocondrici e disturbi digestivi, legati all’espansione dell’organo per la sua metaplasia mieloide
– EPATOMEGALIA, sempre associata alla colonizzazione del fegato da parte delle cellule neoplastiche
– INFARTI SPLENICI con dolori lancinanti e localizzati all’ipocondrio sinistro
– ANEMIZZAZIONE per la lenta soppressione dell’emopoiesi midollare fisiologica

 

2)fase ACUTA
La progressione verso la fase acuta può avvenire:
– LENTAMENTE à Fase ACCELERATA della leucemia mieloide cronica
– RAPIDAMENTE à Crisi BLASTICA
In entrambi i casi, la patogenesi è legata all’acquisizione di nuove mutazioni da parte del clone tumorale che così diventa difettivo per la produzione di una popolazione matura, e causa l’accumulo e il rilascio in circolo di cellule immature, definite BLASTI.

• Fase Accelerata
  I sintomi della fase cronica peggiorano:
  – febbre continua, anche elevata, e resistente agli antipiretici
  – anemia moderata
  – piastrinopenia
  – leucocitosi, ma con VARIAZIONE DELLA FORMULA LEUCOCITARIA, poiché aumentano i precursori in circolo, a discapito delle cellule mieloidi mature
  – comparsa di altri elementi immaturi, come gli eritroblasti e i frammenti nucleari dei megacariociti
  Il midollo diventa ipercellulare con soppressione della normale emopoiesi e aumento delle forme blastiche, che si aggregano dando luogo ad iniziali segni di fibrosi, che si estrinsecano sul piano clinico con dolori ossei.
• Fase Blastica
  La fase blastica risulta indistinguibile sul piano clinico e laboratoristico da una leucemia acuta primitiva:
  – % dei blasti > 10% nel sangue periferico;
  – % dei blasti > 50% nel midollo osseo;
  – midollo osseo con fibrosi diffusa;
  – infiltrati di blasti in organi extra-emopoietici
  Clinicamente, la fase blastica è caratterizzata dal peggioramento dei sintomi, soprattutto legati all’infiltrazione blastica à MANIFESTAZIONI D’ORGANO E LINFOADENOMEGALIE DIFFUSE
  Alla fase blastica può associarsi sia un fenotipo mieloide (70%dei casi) sia un fenotipo linfoide (30%dei casi).

 

Diagnosi

E’ importante conoscere segni e sintomi di ciascuna delle tre fasi, poiché il paziente può presentarsi alla nostra osservazione indifferentemente in una di queste tre condizioni.
Anzi, molto spesso, la LMC viene diagnosticata in fase BLASTICA, per la ridotta sintomatologia associata invece alla fase cronica.
1)fase CRONICA
EMOCROMO:
– leucocitosi(>25000 bianchi), con prevalenza neutrofila e presenza di tutti i precursori della linea granulocitaria, nelle percentuali precedentemente esposte
– basofilia
– piastrinopenia ed anemia modeste
OBIETTIVITA’: epato-splenomegalia
AGO-ASPIRATO MIDOLLARE:
–  < 15% di forme blastiche
– Ipercellularità mieloide à Ratio ERITROIDE/MIELOIDE= 1:20
– assenza di fibrosi (pertanto, la prima tecnica diagnostica da utilizzare risulta l’ago aspirato midollare)
CITOGENETICA E BIOLOGIA MOLECOLARE:
– PCR e FISH per valutare la presenza del cromosoma di Philadelphia
– FISH e tecniche citogenetiche per compiere un’analisi generale del cariotipo in modo da visualizzare altre eventuali alterazioni, importanti nella definizione prognostica e nell’evoluzione in fase blastica

2)fase ACCELERATA
EMOCROMO:
– >15% blasti nel sangue periferico
– >20% basofilia à la percentuale di basofili rappresenta un indice importante di prognosi, perché rappresenta la rapidità con cui la cellula si avvia alla crisi blastica e, inoltre, attesta la presenza in fase accelerata di una LMC
– trombocitopenia con piastrine <100.000
OBIETTIVITA’: epatosplenomegalia aumentata, con sintomi di compromissione generale
BIOPSIA MIDOLLARE:
– segni di fibrosi (ànecessità di esame bioptico al posto dell’ago aspirato che è indicato solo per la valutazione citologica del midollo osseo)
– ipercellularità con espansione blastica con forme immature >20%

3)fase BLASTICA
EMOCROMO:
– presenza caratteristica dello “JATUS LEUCEMICO”, definito come massiccia produzione di blasti che interrompono la linea maturativa, che precedentemente si osservava sia nello striscio di sangue periferico, sia nel midollo osseo
OBIETTIVITA’:
– coinvolgimento dei LINFONODI nella metaplasia mieloide degli organi extra-ematopoietici
– colonizzazione di organi extra-LINFATICI
BIOPSIA MIDOLLARE:
– forme blastiche >50%
– soppressione dell’emopoiesi fisiologica
– fibrosi estesa, associata ad aree di ipercellularità e a scomparsa del tessuto adiposo stromale

Terapia

La scoperta della stretta associazione tra l’alterazione genomica e la comparsa della neoplasia ha permesso di cercare farmaci che agissero selettivamente contro l’evento patogenetico alla base della malattia tumorale.

IMATINIB MESILATO: farmaco inibitore selettivo delle tirosinchinasi
Con questo  nuovo approccio terapeutico, si è ottenuta la remissione EMATOLOGICA nel 95% dei casi, con arresto della progressione, altrimenti inevitabile, in fase blastica.
Inoltre, in circa la metà dei casi, l’utilizzo del farmaco ha permesso la guarigione completa dalla malattia, con remissione molecolare dell’alterazione cromosomica.
In associazione a questo intervento chemioterapico, può essere valutata l’opzione di un trapianto di midollo allogenico, da effettuare però in fase cronica per ottenere la guarigione completa.

Fonti & Bibliografia

Corso di malattie del sangue e degli organi emolinfopoietici – di S. Tura – Link Amazon