Neurofibromatosi tipo 1 e 2: fisiopatologia e clinica

Indice dei Contenuti

1 Neurofibromatosi – Definizione
2 Neurofibromatosi – Classificazione
3 NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1
4 NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2
5 Bibliografia

Neurofibromatosi – Definizione

La neurofibromatosi è una patologia geneticamente ereditata con carattere autosomico dominante, facente parte del gruppo delle malattie neurocutanee (FACOMATOSI), caratterizzata da tumori multipli del tessuto nervoso.

Neurofibromatosi – Classificazione

ne esistono 7 tipi:

Tipo 1 (malattia di Von Recklinghausen): la più comune, caratterizzata da tumori dei tronchi nervosi, lesioni cutanee pigmentate e amartomi dell’iride;
Tipo 2: tumori bilaterali a carico del nervo acustico;
Tipo 3: mista; clinica: misto trai tipi 1 e 2; più grave con esordio a 8-9 aa. neurinoma mono o bilaterale dell’acustico; anche meningiomi; macchie scarse; NON presenti noduli;
Tipo 4: variante; non rientra nei primi tre gruppi;
Tipo 5: segmentale; Mancanza di coinvolgimento sistemico; solo in un emisoma o arto o il tronco colpiti, da: macchi e neurofibromi;
Tipo 6: Solo macchie caffè latte, con possibilmente un “pectum excavatum“;
Tipo 7: tardiva; Solo neuro fibromi ma non prima dei 30 aa; NON presenti noduli.

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1

Neurofibromatosi di tipo 1 – Epidemiologia

è la più comune tra le varie forme, costituendo più del 90% dei casi. La sua frequenza è di 1:3000 nati vivi.

Ha una penetranza del 100%, ma una espressività molto variabile. Nel 50% dei casi è su forma familiare, mentre il restante 50% è dovuto all’insorgenza di nuove mutazioni spontanee.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Eziologia

è associata alla mutazione del gene NF1, localizzato sul cromosoma 17q11.2, codificante per la neurofibromina, una proteina stimolante l’attività di una GTPasi che inibisce l’attività di RAS, agendo quindi come oncosoppressore.

Come tutte le altre forme di neurofibromatosi, la malattia coinvolge le cellule della cresta neurale (neurocrestopatie) pertanto le cellule coinvolte sono le cellule di Schwann, melanociti e fibroblasti endoneurali, da cui appunto derivano le caratteristiche lesioni neurocutanee.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Segni e Sintomi

La neurofibromatosi di tipo 1 è caratterizzata da una classica Triade Patologica:

presenza multipla di tumori benigni dei tronchi nervosi (neurofibromi) cutanei e profondi;
lesioni cutanee pigmentate: macchie caffelatte;
amartomi dell’iride: noduli di Lisch;

A queste lesioni possono accompagnarsi dei sintomi correlati quali:

lesioni scheletriche;
meningiomi, gliomi (dell’ottico soprattutto), feocromocitomi, aneurismi a bacca 3-4 volte più frequenti che nei soggetti normali;
ridotta capacità intellettiva;
lentiggini ascellari;
cifoscoliosi;
pseudoartrosi congenita;
sintomi da compressione e da erosione da parte del tumore.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Anatomia Patologica:

Neurofibromi: sono tumori benigni del sistema nervoso periferico, derivanti dalle varie componenti del nervo (cellule di Schwann, fibroblasti endoneurali), sono multipli ed estremamente variabili per forma e dimensioni. Si distinguono in:

Cutanei: si presentano sottoforma di noduli, sessili o peduncolati, la genesi non è chiara ma ci sarebbe una componente infiammatoria; sono associati a prurito e si pensa a de granulazione delle mastcellule. Si tende a non asportarli a meno che non siano eccessivamente grandi o fastidiosi. La sede può essere generalizzata, ma nella donna è più frequente in sede periareolare. La trasformazione maligna è generalmente rara, ma nell’ambito dello neurofibromatosi la probabilità che questo accada aumenta;

Plessiformi: grosse masse molli, pendule, multilobate fino a 20cm, irregolari, con cute sovrastante iperpigmentata e ipertricotica. Interessano i grossi tronchi nervosi e hanno un accrescimento rapido dovuto anche all’intensa vascolarizzazione. Le loro grosse dimensioni determinano dolore per la compressione delle strutture e degli altri nervi circostanti. La possibilità di degenerazione maligna è più frequente.

Macchie caffelatte: macchie di forma ovalare, con margini lisci e netti, di diametro solitamente superiore a 1,5cm. Compaiono precocemente nei primi anni per poi depigmentarsi intorno ai 20-30 anni.

Noduli di Lisch: amartomi retinici presenti sull’iride, puramente asintomatici, ma utili alla diagnosi. Necessaria la lampada a fessura per la loro visualizzazione.

Lentiggini ascellari e/o inguinali: lesioni simili alla macchi ma più piccole, disposte ‘a spruzzo’, compaiono verso i 6-7 anni ma anche possibilmente prima.

Pseudoartrosi congenita: neurofibroma osseo che provoca una lacuna che si instaura in epoca prenatale; al momento del parto è anche possibile una frattura; la persistenza della lacuna porta a pseudoartrosi con deformazione, che frequentemente si ha nella tibia.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Diagnosi

il gene NF1 è un gene molto grande, bersaglio di numerose mutazioni, alcune non note, pertanto risulta impossibile effettuare una diagnosi genetica certa. LA DIAGNOSI E’ CLINICA E NON GENETICA.

I criteri di diagnosi devono tenere conto della presenza di almeno 2 dei seguenti segni e sintomi:

Due o più neurinomi cutanei e un neurinoma plessiforme;
Lentiggini ascellari o inguinali;
Se età <6 anni: almeno 6 macchie > 5mm di diametro;
Se età >6 anni: più di 6 macchie > 15mm di diametro;
Lesioni ossee, come una displasia sfenoidea o assottigliamento corticale delle ossa lunghe;
Presenza di noduli di Lisch;
Gliomi del nervo ottico o del chiasma;
Almeno un parente di 1° grado affetto da neurofibromatosi 1 secondo i criteri qui riportati.

Possono essere di aiuto alla diagnosi anche:

difficoltà all’apprendimento;
disartria;
problemi comportamentali;
macrocefalia: circonferenza cranica > 90esimo percentile; essa è dovuta ad un aumento del quantitativo della sostanza grigia;
convulsioni miocloniche;
Bassa statura;
Prurito: da degranulazione delle mastcellule.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Terapia

Il trattamento è sintomatico e può prevedere la chirurgia per i neurofibromi sintomatici, la scoliosi progressiva e la pseudoartrosi. A causa delle difficoltà di apprendimento, i bambini necessitano di sostegno già in età precoce.

Può essere somministrato Ketotifene che è un bloccante della degranulazione delle mastcellule. Non è ottimale, ma non presenta grosse complicanze.

Neurofibromatosi di tipo 1 – Prognosi

E’ piuttosto grave per l’elevato rischio in degenerazione maligna, le complicanze associate (emorragie subaracnoidee da rottura degli aneurismi, insorgenza di gliomi, meningiomi, …) e la difficoltà di accesso chirurgico per le lesioni tumorali anche benigne.

Il paziente deve essere tenuto sotto attento follow-up dal momento in cui viene fatta la diagnosi: valutazione di una possibile degenerazione maligna dei tumori, osservando l’aumento delle macchie e dei noduli, la loro irregolarità e il loro accrescimento; campimetria per valutare l’interessamento del nervo ottico; osservazione dei parenti di 1° grado per valutare la natura familiare della malattia; EEG; RX dello scheletro per l’insorgere di scoliosi; valutazione psicologica; valutazione catecolamine urinarie e acido vanilmandelico (feocromocitoma); RMN e TC encefalo per l’insorgenza di neoplasie del SNC.

NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 2

Neurofibromatosi di tipo 2 – Epidemiologia

costituisce il 10% dei casi di neurofibromatosi, e la sua incidenza è di 1:45000 nati vivi. Come per la NF1 la penetranza della malattia è del 100% con espressività variabile e familiarità nel 50% dei casi.

Neurofibromatosi di tipo 2 – Eziologia

la sua presenza è associata al gene NF2, localizzato sul cromosoma 22q12, codificante per la proteina merlina, un oncosoppressore in grado di legarsi al citoscheletro delle cellule. Probabilmente regola la segnalazione dei recettori di membrana responsabili dell’inibizione da contatto.

Neurofibromatosi di tipo 2 – Segni e Sintomi

Neurofibromi bilaterali a carico del nervo acustico;
Poche macchie caffelatte più ampie e pallide;
Schwannomi dei nervi cranici, meningiomi, ependimomi spinali e astrocitomi (molto più frequenti e associati alla NF2 piuttosto che alla NF1);
Cataratta sottocapsulare posteriore giovanile;
Neurinoma dell’acustico mono o bilaterale;
Pochi o assenti neurofibromi cutanei;
NON sono presenti noduli di Lisch;

Il paziente si presenta alla nostra osservazione con cefalee, vertigini, ipoacusia o sordità (è causa di sordità giovanile intorno ai 20 anni) e tinnito. E’ possibile anche avere una paralisi del faciale per compressione del nervo dovuto al tumore.

Neurofibromatosi di tipo 2 – Diagnosi

Anche nella neurofibromatosi 2 è puramente clinica, e si valuta:

– la presenza di una neoformazione bilaterale del nervo acustico alla TC o alla RMN;

oppure

– la presenza di un parente di primo grado affetto da almeno uno dei seguenti caratteri:

una lesione neoplastica unilaterale del nervo acustico;
dall’associazione di 2 o più manifestazioni tra schwannomi, gliomi, meningiomi o opacità subcapsulare posteriore del cristallino.

Nel 65% dei casi è possibile fare diagnosi prenatale dall’amniocentesi o dall’esame dei villi corionici.

Neurofibromatosi di tipo 2 – Terapia

Il trattamento è volto in prima istanza a preservare l’udito, pertanto la terapia chirurgica del tumore è il primo passo.

In caso di interessamento del faciale, l’impossibilità di chiudere l’occhio per paralisi del muscolo orbicolare, può provocare congiuntiviti e danni corneali, pertanto vengono attuate tecniche di intervento in questa direzione, quali impianto di magneti nelle palpebre, per prevenire queste complicanze.

Per il resto la terapia è sintomatica e rivolta alle complicanze soprattutto oncologiche.

Bibliografia

Robbins e Cotran, “Le Basi Patologiche delle Malattie”, 2010 VIII Edizione, Elsevier – Masson
Harrison’s, “Principles of Internal Medicine”, 2012 XVIII Edizione, McGraw Hill

anatomia patologica malattie del sistema nervoso Pediatria

Neurofibromatosi