Malattie polmonari interstiziali

Definizione

Con malattie polmonari interstiziali si definisce un gruppo di patologie  molto eterogeneo che interessa  principalmente l’interstizio polmonare, struttura che può essere considerata come lo “scheletro ” del polmone e che provvede al supporto delle vie aeree e dei vasi polmonari a partire dall’ilo  fino alla periferia, al livello della pleura viscerale.

In realtà il temine interstiziale può essere considerato fuorviante poiché, nelle forme severe di malattia, c’è un sovvertimento completo della componente bronchiolare, alveolare ed interstiziale, associato ad alterazioni a carico dei vasi capillari.

Epidemiologia  

Pur essendo  meno frequenti rispetto alle patologie polmonari ostruttive, rappresentano un’ importante causa di malattia polmonare cronica e spesso , essendo la loro eziologia  spesso sconosciuta, sono difficili da trattare.

Tante sono le patologie che appartengono a questo gruppo (più di 200 forme classificate) con cause, prognosi e terapia che possono variare notevolmente.

Classificazione

Le malattie polmonari interstiziali vengono divise in due grandi categorie: quelle ad eziologia nota (circa un terzo dei casi) e quelle ad eziologia ignota( gruppo che si sta via via riducendo grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche. Di seguito sono riportate le più frequenti cause di interstiziopatie da causa nota ed ignota

Causa nota	Causa sconosciuta
Infettiva ( virus,  pneumocystis)	Sarcoidosi
Pneumoconiosi ( silicosi , asbestosi )	Vasculiti sistemiche
Da polveri organiche	Istiocitosi X
Polmone uremico ( insufficienza renali )	Fibrosi polmonari idiopatiche
Da farmaci
Emodinamico  (scompenso cardiaco congestizio)
ARDS
Malattie del collageno

Patogenesi 

Una caratteristica comune a tutte queste patologie interstiziali è che, senza specificità per l’agente patogeno, la risposta del polmone  al danno è simile e segue delle precise tappe:

1. La prima fase è quella  del danno alveolare, dovuto a tanti agenti differenti , noti o non noti, con conseguente dell’alveolite acuta  e aumento del numero dei macrofagi e dei linfociti nell’interstizio polmonare;
2. Successivamente le cellule infiammatorie  infiammatorie liberano fattori di crescita per i fibroblasti (fibronectina, fattore di crescita insulino simile) e fattori chemiotattici per i polimorfonucleati (PMN);  quest’ultimi  liberano i radicali  liberi dell’ossigeno  con azione dannosa  sugli pneumociti di tipo I,  che vengono distrutti e sostituiti dagli pneumociti di tipo II.
3. Se il processo infiammatorio continua o se il polmone risponde in maniera anomala ed eccessiva all’insulto , si verifica un rimaneggiamento completo dell’architettura polmonare che esita in fibrosi polmonare a causa dell’attivazione di fibroblasti , con cancellazione degli spazi alveolari sostituiti da spazi cistici; si arriva cosi allo stadio finale delle malattie interstiziali del polmone end-stage  (radiograficamente quadro di polmone a nido  d’ape o honey combing)

Anatomia patologica

Si possono  distinguere tre fasi:

1. Fase acuta o  alveolitica

L’infiltrato infiammatorio interessa le  pareti e le cavità bronchiolo alveolari , con riempimento degli alveoli di un essudato ricco di proteine, associato ad alterazione dell’epitelio alveolare e dell’endotelio capillare con zone di necrosi e deposizione di membrane ialine. Sono presenti macrofagi, linfociti e neutrofili.

2. Fase intermedia o reattiva

Gli pneumociti di I ordine sono sostituiti con  pneumociti di II ordine e con cellule bronchiali ( si parla di ‘bronchiolizzazione degli alveoli’ ).

Sono presenti  fibroblasti  che depositano collagene con ispessimento delle membrane basali.

3. Fase finale

Fibrosi diffusa con setti interalveolari scompaginati e spazi aerei di forma e volume irregolari. Si formano spazi pseudo cistici che sostituiscono il normale alveolo.

Clinica

Spesso la sintomatologia è molto sfumata e compare in modo lento ed insidioso: i primi sintomi sono una tosse secca associata a dispnea, inizialmente solo durante esercizi fisici impegnativi, ma poi, con il tempo e il progredire della malattia, anche con sforzi sempre più lievi fino ad arrivare alla dispnea anche a riposo.

Iter diagnostico

1) Anamnesi:attività  lavorativa ( esposizione ad absesto , silice), farmaci (amiodarone , antitumorali),    familiarità, malattie del connettivo, sintomi da correlare ad infezioni )

2) Esame obiettivo: torace ipoespanso per riduzione dei volumi polmonari, ippocratismo digitale, cianosi diffusa in caso di ipossia, rantoli crepitanti bibasali “a velcro ”

3)Valutazione polmonare funzionale :

-Spirometria : quadro  restrittivo con diminuzione della CPT e  riduzione

“armonica” di tutti i  volumi(VC, VRI, VRE, VR), VEMS diminuito; VEMS/CV   (indice di tiffenau) normale o aumentato

–DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia

4) Esami di laboratorio : utili per indirizzare la diagnosi ma raramente specifici

5) Emogasanalisi:

-Riduzione della  < PaO2, più spiccata sotto sforzo (Walking test) a causa dell’alterato rapporto ventilazione /perfusione e, più tardivamente,  per il deficit di diffusione

-PaCO2  normale o ridotta per l’iperventilazione compensatoria , con aumento della  Paco2  solo in fase avanzata

5) Imaging:

–Radiografia del torace: primo esame da richiedere, sebbene  poco specifico e sensibile, evidenzierà opacità reticolari, nodulari o  reticolo nodulari  bilaterali

-Il pattern reticolare deriva dalla sovrapposizione sul radiogramma di opacità lineari del grosso e del piccolo interstizio,  che assumono un aspetto definito a maglia o a  reticolo .Nella fibrosi polmonare avanzata queste  multiple opacità  curvilinee delimitano piccoli  spazi cistici  lungo  i margini pleurici e lungo le basi polmonari (polmone a nido d’ape) .

-Il pattern nodulare consiste nella presenza di multiple opacità rotondeggianti, di  diametro variabile da 1 mm a 1 cm (a volte difficilmente distinguibili  separatamente le una dalle altre all’Rx.)

Vengono descritte come miliari (da 1 a 2 mm di diametro , ovvero le dimensioni di un grano di miglio ) piccole, medie o larghe, via via che il diametro aumenta.

-Il pattern reticolo nodulare  deriva dalla combinazione di opacità reticolari e nodulari.Questo pattern è spesso  difficile da distinguere  da quello esclusivamente reticolare o nodulare e in  ogni caso la diagnosi deve essere guidata dal tipo di opacità predominante

–TAC torace a strati sottili : molto più sensibile ( 94%)  e specifica rispetto alla TC, permette di:

-rilevare alterazioni interstiziali in pazienti con Rx  ancora negativa

-di descrivere con elevato dettaglio anatomico e topografico le alterazioni dell’architettura polmonare ( importante per l’alta correlazione fra aspetti radiologici e istopatologici).

– di guidare la scelta della biopsia

– di descrivere l’attività di malattia  e la sua potenziale reversibilità

Nota-Data l’importanza del quadro radiologico e TC  nella diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica successivamente vengono trattati più in dettaglio i principali quadri  rx e tc  i questo gruppo di patologie.

6) Biopsia  (Transbronchiale,, toracotomica , toracoscopica o  percutanea )e  BAL ( bronco lavaggio alveolare) 

Terapia

La terapia sarà ovviamente differente in base alla causa della malattia interstiziale, può quindi essere molto diversa  ad esempio , in caso di malattia nota, si raccomanderà l’allontantamento dalla sostanza scatenante o  una  terapia antibiotica ,ma i farmaci più sepsso utilizzati sono

1)Cortisonici : utilizzati per sopprimere o modulare l’abnorme risposta infiammatoria responsabile del danno polmonare.

2) Immunosopressori  : utilizzati per ridurre la risposta infiammatoria, usati  da solo o in  associazione o ai cortisonici   se questi, da soli ,  non sono efficaci nell’arrestare la malattia; i più utilizzati sono l’azatioprina, la ciclofosfamide e il methotrexate .

3) Ossigenoterapia :Soprattutto nelle fasi avanzati i pazienti possono aver bisogno di ossigeno

4) Trapianto polmonare :  viene eseguito solo in caso di grave interstiziopatia polmonare in fase avanzata.Per esser ammessi a  questo tipo di trattamento si deve rispondere a diversi criteri(età, condizioni generali e presenza di malattie associate, motivazione e stato psicologico).

5) Farmaci ad azione antifibrogenica e nuovi farmaci : negli ultimi anni sono in fase di studio nuovi farmaci  ad azione antifibrogenica e anticorpi monoclonali, ma ancora nessuno è utilizzato nella pratica clinica se non in centri autorizzati per la loro sperimentazione controllata.

Polmoniti interstiziali idiopatiche (IIP)

Le polmoniti interstiziali idiopatiche sono un gruppo eterogeneo di  malattie polmonari ad eziologia sconosciuta.

La classificazione è  basata su criteri istologici, sebbene  la diagnosi di IIP richieda la correlazione di clinica con  patologica ed imaging. Ricordiamo che si può arrivare alla diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica, termine spesso utilizzato come sinonimo di malattie interstiziale idiopatica, si devono rispettare i  criteri riportati in tabella.

Di seguito vengono elencate le principali polmoniti interstiziali idiopatiche :

• polmonite interstiziale usuale (UIP)
• polmonite interstiziale non specifica (NSIP)
• polmonite organizzata criptogenica (COP)
• polmonite desquamativa interstiziale (DIP)
• bronchiolite respiratoria associata a malattia polmonare interstiziale (RB-ILD)
• polmonite interstiziale acuta(AIP)

Il tipo più frequente di polmonite interstiziale idiopatica è la UIP ( polmonite interstiziale usuale), segue  la polmonite interstiziale non specifica (NSIP) , meno comuni sono la polmonite organizzata criptogenica (COP), la polmonite desquamativa interstiziale (DIP), la bronchiolite respiratoria associata a malattia polmonare interstiziale (RB-ILD) e la polmonite interstiziale acuta(AIP) .

Per approfondire l’argomento sulla fbrosi polmonare idiopatica si rimanda a: link

Le caratteristiche Rx e  Tc di ciascuna IIP sono distinte,ma spesso sono in parte sovrapposte.

Polmonite interstiziale usuale 

L’UIP  è  la forma più comune; sebbene l’eziologia sia sconosciuta, si pensa sia  dovuta a ripetute esposizioni   ad agenti dannosi , cui il polmone risponde con infiammazione e successiva riparazione e fibrosi

-Patologia

• fase precoce :proliferazione marcata di macrofagi negli spazi alveolari con medio e uniforme ispessimento interstiziale da parte di cellule mononucleate
• fase tardiva :ispessimento  dell’interstizio alveolare con cellule  infiammatorie mononucleate e tessuto fibroso

caratteristica tipica → si presenta  in modo eterogeneo sia al  livello spaziale che temporale; nello stesso momento, infatti, si evidenziano zone di parenchima normale, zone  con flogosi interstiziale attiva  e  zone con proliferazione fibroblastica con aspetto a nido d’ape.

L’eterogeneità temporale è un carattere istologico importante e che aiuta per distinguere l’UIP dalla DIP.

Rx

-fase precoce →per molto tempo si mantiene normale, successivamente compaiono opacità reticolari fini o medie bibasali  con aspetto a ground-glass

-fase tardiva→ presenza di opacità grossolane reticolari  o reticolo-nodulari fino al quadro di   honeycombing (cisti di 3 – 10 mm  di diametro ) con perdita di volume .

HRCT→ zone di opacità interstiziali  reticolari basali  e sub pleuriche , in associazione a distorsioni dell’architettura polmonare legate alla fibrosi, aree con aspetto a nido d’ape e bronchiectasie  da trazione

Le lesioni a nido d’ape sono fortemente indicative di UIP e evidenziarle permette di  differenziarla dalla NSIP, che si caratterizza invece per la predominanza di zone a vetro smerigliato e opacità reticolari

La distinzione tra UIP  e le altre cause di IIP è molto importante poiché l’ UIP  è associata ad una prognosi peggiore( aspettativa di vita <5 anni) rispetto alle altre IIP.

Approfondimento

-Con ‘ground-glass’ o aspetto a ‘vetro smerigliato’, si intende un aumento dell’opacità polmonare all’ Rx e un aumento della densità alla TC che però non è tale da determinare la mancata visualizzazione della trama bronchiolare e vascolare, a differenza delle consolidazioni che determinano, invece. un’opacità più omogenea e un aumento dei valori di attenuazione più marcata,impedendo la visualizzazione della sottostante trama bronchiolo-vascolare.

          Le causa più frequenti di questo tipo di opacità sono: riempimento alveolare parziale, ispessimento dell’interstizio, collasso parziale degli alveoli o aumento del volume ematico capillare

– Con  ‘Honeycombing’ o polmone a nido d’ape, si definisce invece la presenza di spazi aerei cistici con pareti fibrose spesse e ben definite rivestite con epitelio bronchiale; tale quadro deriva dalla distruzione degli alveoli e  dalla perdita dell’architettura acinare che si verifica nella fibrosi polmonare Alla TC l’aspetto caratteristico, con evidenzia di spazi cistici mediamente di 1 cm di diametro (ma possono variare da pochi mm a diversi cm), che presentano pareti ben definite dello spessore di 1 -3 mm, ripiene di aria. 

La presenza di questo aspetto spesso  si accompagna ad altri segni di fibrosi polmonare come distorsione architetturale, ispessimento dell’interstizio intralobulare, opacità lineari irregolari, bronchiectasie da trazione.

Polmonite interstiziale non specifica(NSIP)

La polmonite interstiziale non specifica  è un polmonite non classificabile  come UIP, AIP, COP, RB-ILD, or DIP. Si caratterizza istologicamente per un ispessimento alveolare omogeneo legato a flogosi e/o fibrosi L’omogeneità spaziale e temporale di queste modificazioni è molto importante per differenziare la NSIP dalla UIP.

La prognosi dei pazienti con NSIP  è nettamente migliore di quelli con UIP

L’aspetto TC tipico della NSIP  è la presenza di opacità a vetro smerigliato prevalentemente basali associate ad opacità reticolari. Rara è la presenza di aeree di parenchima a nido d’ape.

Polmonite interstiziale diffusa

La DIP si  caratterizza istologicamente per un ispessimento dei setti alveolari e per l’accumulo a livello alveolare di macrofagi.

Il termine desquamativo si riferisce ad un’iniziale ipotesi, rivelatasi poi non corretta, che i macrofagi intra-alveolari fossero cellule alveolari desquamate.

Questo  tipo di interstiziopatia colpisce soprattutto i fumatori ed è più frequente negli uomini che nelle donne; smettere di fumare nella gran parte dei casi determina una netta riduzione delle lesioni. La malattia risponde positivamente  alla terapia steroidea

Carattere importante nella diagnosi differenziale è la presenza di ‘omogeneità temporale ‘ ovvero tutte le lesioni  riscontrabili nel polmone si trovano allo stesso stadio di malattia.

 Rx→impossibile differenziare questo quadro dalla UIP. Si evidenziano opacità  reticolari  bi-basali con minima o nulla riduzione del volume  polmonare,    a volte aree di ground-glass ( opacità a vetro smerigliato ) e più raramente honey-comb

HRCT→ evidenzia la presenza di aree di ground-glass  sopratutto basale e periferico, meno spesso si evidenziano

opacità irregolari lineari , honeycomb  e bronchiectasie da trazione

Bronchiolite respiratoria associata a malattia polmonare interstiziale 

L’RB-ILD  ha delle caratteristiche istologiche molto simili a quelle della  DIP, infatti anche questa condizione è tipica dei fumatori  ma l’RB-ILD presenta una distribuzione prevalentemente bronchiolo-centrica (la DIP invece è più diffusa);  secondo alcuni autori le due malattie possono essere considerate come un’unica malattia  e  al RB-ILD rappresenta uno stadio più precoce della stessa patologia .

TC →opacità a vetro smerigliato distribuite  prevalentemente nei lobi inferiori, spesso associate ad opacità reticolari  limitate, tipicamente,  alle basi polmonari.

In alcuni casi si evidenziano aree cistiche ben definite  nel contesto delle opacità a vetro smerigliato

Poiché l’imaging TC della RB-ILD  è simile a quello della polmonite da ipersensibilità e della NSIP, la correlazione con la clinica diventa fondamentale:  i pazienti con polmonite da ipersensibilità spesso hanno una storia di esposizione  accidentale ad agenti tossici e, generalmente, non sono fumatori.

Polmonite  organizzata criptogenica

Nella COP, nota anche come BOOP, si ha un iniziale coinvolgimento degli alveoli polmonari, con deposizione di tessuto di granulazione a livello degli spazi aerei peri-bronchiali ed a livello dei bronchioli .

Il termine di ‘polmonite organizzata’ si riferisce al pattern istologico della malattia (che si può evidenziare tra l’altro in un gran numero di patologie) mentre ‘criptogenica’indica l’assenza di un’eziologia nota, anche se frequente è l’associazione  con infezioni virali (influenza, adenovirus), inalazione di vapori tossici, malattie del collageno (artrite reumatoide e LES) e trapianto di organi .

Istologia→ aree di consolidazione a chiazze dovute alla presenza di essudato mononucleare  accumulato nei  bronchioli e negli alveoli, queste cellule producono tessuto di granulazione intra-bronchiale e intra-alveolare  che ostruisce i bronchioli e  determina la formazione di strutture similpolipoidi  (connettivo lasso) aggettanti nel lume degli alveoli.

L’architettura polmonare è conservata .

tipico aspetto→uniformità delle variazioni istologiche e assenza di distorsione parenchimale o fibrosi

Rx→opacità a chiazze bilaterali  o quadro di  ground-glass

TC→ sono visibili aree di consolidazione prevalentemente subpleurica e peribronchiale

Frequente è la presenza di broncogramma aereo associato ad una modesta dilatazione dei bronchi ed opacità a vetro smerigliato ( prevalenti nei lobi inferiori).

La malattia è responsiva al trattamento steroideo.

La diagnosi differenziale della COP include  in carcinoma bronchiolo alveolare, il linfoma, la sarcoidosi , la polmonite eosinofila e polmoniti.

Polmonite interstiziale acuta

La AIP è una forma di polmonite interstiziale rapidamente progressiva che istologicamente si caratterizza per la presenza di membrane ialine nel contesto degli alveoli e per una diffusa e attiva fibrosi interstiziale, indistinguibile da quella che si ritrova nella ARDS.

Si parla di AIP in presenza di diffuso danno alveolare ma ad eziologia sconosciuta ( al contrario della ADRS)

I pazienti presentano insufficienza respiratoria sviluppatasi nel corso di giorni o pochi mesi e spesso necessitano di ventilazione meccanica.

TC

fasi precoci→opacità a vetro smerigliato, dilatazione  bronchiolare e aree di opacità più omogenee;

fasi tardive→ le stessa alterazioni si estendono a gran parte del parenchima polmonare  con distorsione dell’architettura e comparsa di bronchiectasie da trazione.

 

Bibliografia

“Diagnostica per immagini e radioterapia” Cittadini  sesta edizione

“Diagnostica per immagini” Idelson-Gnocchi 2008

“Principi di medicina interna” Harrison 17esima edizione

“Essential Radiology” Gunderman second edition