Malattie infiammatorie croniche intestinali

le malattie infiammatorie croniche intestinali sono patologie croniche intestinali dovute all’inappropriata attivazione immunitaria della mucosa, ad eziologia sconosciuta.

 

Epidemiologia

Sono patologie più frequenti nei paesi sviluppati, con un aumento dell’incidenza negli ultimi 25 anni. Questo sembra possa essere spiegato a fattori ambientali predisponenti (dieta, fumo, …) e alla migliore conservazione dei cibi e riduzione della contaminazione degli stessi (la nota teoria dell’igiene).

 

Eziopatogenesi

L’ipotesi più accreditata è quella secondo cui nella patogenesi di queste malattie intervengano dei fattori endogeni ed esogeni che inducono uno stato cronico di infiammazione attraverso un’alterazione del sistema immunitario.

I fattori endogeni sono rappresentati principalmente dalla predisposizione genetica, mentre i fattori esogeni da agenti infettivi oppure anche la normale flora intestinale o la dieta.

1)          Fattori genetici:  il 30% dei loci genici IgG correlati, sono condivisi dalle due patologie e il 50% dei loci di suscettibilità genica delle IBD è associato anche ad altre   patologie autoimmuni;

–  CARD 9, Il-2 (anche associato a Colangite Sclerosante Primitiva);

–  Apo L1 (Lupus);

–  R620Q (Diabete I e Artrite Reumatoide);

Questi loci genici codificano per dei fattori che intervengono in diversi meccanismi:

• apoptosi
• tolleranza immunitaria
• stress ossidativo
• produzione delle interleuchine
• Barriera intestinale

 

–  NOD 2 (soprattutto nel Crohn):  NOD2 è  un sensore intracellulare citoplasmatico delle APC, delle cellule epiteliali e delle cellule di Paneth. Normalmente queste cellule riconoscono gli antigeni sulla parete dei batteri tramite i Toll like Receptors, andando ad attivare il fattore di trascrizione Nf-kB, che attiva a sua volta una cascata di segnali pro infiammatori.

Il NOD2 è molto importante in quanto normalmente va a limitare l’espressione di queste citochine pro infiammatorie.

La mutazione del NOD2 comporta una riduzione, un difetto anche delle alfa – defensine e di conseguenza si anche un’eccessiva proliferazione batterica che può ovviamente indurre una risposta immunitaria eccessiva a livello intestinale e quindi provocare il danno responsabile dell’insorgenza del Morbo di Crohn.

2)      Fattori immunitari:

• Il-27: Sembra che inibisca l’azione dell’Il-17 e dei linfociti Th17 che sono coinvolti nell’insorgenza delle IBD. Inoltre l’Il-27 favorisce anche:

1. Il differenziamento dei linfociti Th1;
2. una up-regulation dell’Il-10, che è una citochina antiinfiammatoria;
3. la proliferazione cellulare, ed è importante quindi anche nel mantenimento dell’integrità della barriera epiteliale, e per la sua riparazione;
4. l’espressione di proteine antibatteriche e quindi inibiscono una crescita di microorganismi.

Quindi diciamo che l’Il-27 sicuramente ha principalmente una funzione antinfiammatoria e favorisce il mantenimento dell’integrità della barriera epiteliale.

Una riduzione dell’Il-27 dovuta alla mutazione del gene comporta:

1. Una eccessiva risposta infiammatoria;
2. Una riduzione della capacità di rigenerazione cellulare;
3. Un’eccessiva crescita batterica.

Ovviamente tutto questo può favorire il danno a livello intestinale.

• Il-33 e Il-18: risultate aumentate rispettivamente nella RCU e nel Morbo di Crohn
• Il-13

 

3)      Flora Microbica: Si pensa che ci sia una risposta infiammatoria inappropriata verso una normale flora microbica intestinale oppure che la risposta infiammatoria viene innsescata da un’alterazione della flora batterica intestinale,  oppure ci siano agenti infettivi (es: Mycobacterium, Clostridium o Campylobacter) che possono innescare una risposta eccessiva.

 

4)      Dieta: alimenti che possono aumentare il rischio di IBD come ad esempio:

• Grassi
• Zuccheri
• Proteine di origine animale.

E poi ci sono alimenti che sembrano svolgere una funzione protettiva, come:

• Fruttosio
• Potassio
• Vitamina C
• Omega 6 e Omega 3

5)      Fumo: il fumo sembra aumentare il rischio per il Morbo di Crohn e sembra invece avere un effetto di tipo protettivo sulla RCU;

6)      Appendicectomia: analogo al fumo;

7)      Anticontraccettivi orali;

8)      Alcuni antibiotici

 

Anatomia Patologica

Si è visto che nel Morbo di Crohn il sistema immunitario responsabile del danno è principalmente dovuto all’azione dei linfociti Th1 che inducendo la produzione di IFN-γ e del TNF, inducono un’infiammazione granulomatosa transmurale, quindi che interessa tutto lo spessore della parete intestinale.

Mentre nella RCU abbiamo l’intervento dei linfociti Th2 che inducono la produzione di Il-4, Il-5 e Il-13 e quindi un’infiammazione mucosa superficiale.

Quindi poniamo differenza fra le due patologie:

MORBO DI CROHN

• Può interessare tutto il tratto GI (dalla bocca all’ano, ma le sedi più frequenti sono il colon e l’ileo terminale, oppure si può avere anche un interessamento esclusivo del colon; un interessamento soltanto del tenue; in genere il retto viene risparmiato);
• Lesioni a salto;
• la sierosa da liscia e lucente, diventa opaca e granuleggiante;
• Le prime lesioni che compaiono sono rappresentate da criptiti e ascessi criptici che possono evolvere successivamente verso la formazione di ulcere aftoidi; queste possono andare incontro ad una regressione oppure evolvere verso la formazione di GRANULOMI NON CASEOSI, che sono costituiti da cellule epitelioidi, cellule giganti multinucleate e circondate da linfociti e plasmacellule.

• Il coinvolgimento non lineare della mucosa con aree malate poste in rapporto con la mucosa normale, conferiscono il caratteristico “aspetto ad acciottolato”;

 

• A lungo andare la patologia può anche portare ad una fibrosi e ad un ispessimento di parete dovuto sia all’edema, sia all’infiltrato infiammatorio, sia alla fibrosi stessa che sfocia nella formazione di stenosi frequenti;
• L’interessamento transmurale del processo infiammatorio può portare alla formazione di fissurazioni, che possono divenire dei veri e propri tratti fistolosi o dare delle perforazioni.

 

RETTOCOLITE ULCEROSA

• Colpisce sempre ed esclusivamente il retto e da qui può progredire in maniera lineare (non a salto) verso il colon sigmoideo à colon discendente à colon trasverso à colon ascendente à cieco, in quest’ultimo caso prendendo il nome di Pancolite, che se grave, può determinare anche un interessamento dell’ultima ansa ileale, prendendo il nome di Ileite da Reflusso;
• Anche in questo caso le prime lesioni possono essere criptiti ed ascessi criptici, in questo caso con la riduzione delle cellule caliciformi mucipare delle cripte, e si osserva un infiltrato infiammatorio a livello della lamina propria costituita da linfociti, macrofagi, plasmacellule e neutrofili e a differenza del morbo di Crohn, NON ABBIAMO GRANULOMI.
• Le lesioni sono superficiali e limitate alla mucosa, nella forma acuta si assiste alla formazione di polipi di mucosa rigenerante che prendono il nome di pseudopolipi, che possono fondersi fra loro a formare ponti di mucosa; nella forma cronica invece osserviamo atrofia ed appiattimento della mucosa e si può avere anche un aspetto detto “a tuba di stufa” perché le pareti del colon perdono le normali plicature;
• Le ulcerazioni possono essere confluenti e assumere un aspetto di ulcere stellate (Step Lesion) proprio perché si ha un interessamento a salto. Queste ulcere stellate possono confluire, dare delle ulcere lineari e quindi questo “aspetto a carta geografica”;

 

• Non sono presenti stenosi, ma importante è (come nel morbo di Crohn) la distorsione dell’architettura ghiandolare, che alla biopsia è uno degli elementi di diagnosi differenziale con le altre forme di colite;
• Il processo infiammatorio può danneggiare i neuroni dei plessi mioenterici, determinando un arresto della peristalsi (per un riflesso inibitorio di tipo adrenergico), una dilatazione colica fino alla formazione della complicanza più temibile che è quella del Megacolon tossico, ad altissimo rischio di perforazione;
• Una RCU di lunga data, soprattutto se manifesta come pancolite, può presentare aree di displasia della mucosa che possono determinare l’insorgenza di una neoplasia del colon – retto che è una delle complicanze più temibili a lungo termine.

 

Segni e Sintomi

Morbo di Crohn

• Dolore addominale di tipo colico, pre-evacuativo e localizzato in genere in fossa iliaca destra
• Diarrea, che può essere anche muco-sanguinolenta
• Sindrome da malassorbimento (se interessate ampie sezioni di intestino o l’ultima ansa ileale)
• Febbre ricorrente o febbricola
• Calo ponderale
• Quadro di occlusione intestinale per stenosi ileale

 

ESAME OBIETTIVO: spesso è possibile apprezzare alla palpazione una massa in fossa iliaca destra proprio perché l’ileo terminale, che è quello più frequentemente interessato, va incontro ad edema e fibrosi e quindi apprezziamo quest’ansa inspessita.

 

RCU

• Dolore addominale crampiforme;
• Diarrea mucosanguinolenta;
• Rettorraggia (anche in assenza di diarrea);
• Tenesmo;
• Calo Ponderale

ESAME OBIETTIVO: distensione addominale, dolorabilità e riduzione dei rumori intestinali.

In base alla classificazione di Truelove & Wits la RCU viene distinta in:

• Forma lieve: < 4 evacuazioni/die, sangue nelle feci incostate, assenza di sintomi generali, VES normale
• Forma moderata: >4 evacuazioni/die, sangue nelle feci incostante, VES<30 mm/h
• Forma severa: >6 evacuazioni/die, sangue nelle feci abbondante e costante, presenta di gravi sintomi generali (anemia, astenia, febbre…), VES>30 mm/h
• Fase di remissione: assenza dei sintomi.

 

Diagnosi

1)        Sospetto clinico;

2)        Laboratorio:

• Aumento degli indici di flogosi (PCR, VES e mucoproteine);
• Anticorpi ANCA e ASCA: gli ASCA compaiono tipicamente nel Morbo di   Crohn, gli ANCA nella RCU;
• Valutazione della Calprotectina fecale, che è un importante indice di infiammazione.

3)        Diagnosi Strumentale:

• Ecografia
• Endoscopia, in particolare coloscopia con ileoscopia

4)        Diagnosi Istologica;

5)        Diagnostica per Immagini:

–      Radiografia (il Morbo di Chron si identifica con il “segno della corda”, dato dal bario che penetra in uno spazio ristretto);

–      Entero-TC;

–      Endomicroscopia Confocale

 

Manifestazioni extraintestinali

• Eritema Nodoso;
• Pioderma Gangrenoso;
• Stomatite Aftosa;
• Complicanze osteo-articolari, quindi sia un’artrite periferica migrante asimmetrica, oppure delle artriti assiali come la Spondilite Anchilosante e la Sacroileite;
• Complicanze epato-biliari, in particolare ricordiamo la Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) che si associa alla RCU;
• Complicanze nefrologiche e urinarie: nefrolitiasi, fistole;
• Alterazioni della coagulazione, con aumentato rischio di fenomeni trombo embolici;
• Deficit nutrizionali da malassorbimento, quindi anemia macrocitica, osteomalacia, osteoporosi;
• Complicanze cardio-polmonari, con endocardite, pleuro-pericardite e polmoniti interstiziali;
• Pancreatiti
• Uveiti

 

Complicanze locali

In particolare nel Crohn complicanze locali sono rappresentate da:

• FISTOLE: entero-enteriche, entero-vescicali o entero-vaginali, peri-anali ed ascessi peri-anali,
• PERFORAZIONE LIBERA nel peritoneo con peritonite,
• STENOSI, quindi un quadro di occlusione intestinale.

Più frequente nel RCU (o del Crohn a localizzazione colica) è:

• MEGACOLON TOSSICO, distensione gassosa del colon, in particolare del trasverso (valutato attraverso una diretta addome, con aumento del diametro del colon trasverso superiore a 6 cm).
  Clinicamente si manifesta con diarrea ematica o purulenta, dolore addominale e distensione addominale, febbre, tachicardia, confusione mentale e all’esame obiettivo abbiamo una riduzione dei rumori auscultatori addominali inferiore ai 3 atti al minuto, e sono riferibili ad ileo paralitico.
  Laboristicamente si ha una leucocitosi, anemia, gravi deplezioni elettrolitiche e un’alcalosi principalmente metabolica.
• DISPLASIA MUCOSA nella RCU, con possibile sviluppo del Carcinoma Colorettale.

Terapia

Fase ACUTA

• Steroidi
• Budesonide (cortisone ad azione distrettuale e locale che ha una bassa biodisponibilità)
• Ciclosporina
• Mesalazina
• Anti-TNF (infliximab, adalimumab)

Fase Cronica

• Mesalazina
• Azatioprina
• Metronidazolo
• 6-Mercaptopurina
• Methotrexate

Nel Crohn dove non vi sia risposta alla terapia o si instauri una delle complicanze sopra citate, la terapia di scelta è quella chirurgica con resezione dei tratti interessati dalla lesione e formazione di anastomosi entero-enterich; spesso,però, esse sono frequenti sedi di recidiva della malattia e il paziente può essere soggetto ad un nuovo intervento chirurgico.

Nella RCU invece la terapia chirurgica si attua in caso di fallimento di terapia medica, in caso di megacolon tossico, sanguinamento improvviso, diagnosi di displasia o carcinoma e in tal caso l’intervento di scelta è la colectomia totale, in maniera tale da impedire anche la comparsa di recidive, visto che la RCU è una patologia limitata al colon e al retto. Dopo l’intervento l’ampolla rettale viene sostituita da un sacco formato dal ripiegamento di un’ansa ileale che prende il nome di pouche in maniera tale da garantire una sorta di serbatoio per il transito delle feci. L’infezione di questa pouche prende il nome di pouchite ed è un’indicazione al reintervento con rimozione di quest’ultima.

Bibliografia

1. Robbins  e Cotran, “Le Basi Patologiche delle Malattie”, 2010 VIII Edizione, Elsevier – Masson
2. AA.VV., “Manuale di Gastroenterologia – Unigastro”, Edizione 2010-2012, Editrice Gastroenterologica Italiana
3. G.M.Mariuzzi, “Anatomia Patologica e Correlazioni Anatomo-Cliniche”, 2006, Ed.Piccin