Lupus, Definizione: il Lupus è una malattia cronica, di natura autoimmune, relativamente rara ed a genesi ignota.
Lupus, Epidemiologia: la malattia colpisce più di frequente le donne (rapporto di 2:1, nella forma cutanea di Lupus e di 9:1 in quella sistemica); soprattutto nell’età compresa fra la II-III decade e la V decade.
Lupus, Fattori predisponenti:
– Genetici: mutazioni sporadiche (de novo) od ereditate presso il cromosoma 6
– Ambientali: esposizione prolungata al sole, fumo di tabacco (cronico), contatto (protratto) con amine aromatiche od assunzione di farmaci (tra i quali ultimi citiamo: isoniazide, procainamide, idralazina, chinidina e fenitoina)
– Virali: EBV (Virus di Epstein-Barr) ed HTLV-1 (Virus linfotropo umano di tipo 1)
– Ormonali: pubertà, gravidanza e menopausa sono i periodi della vità più a rischio, per il ruolo svolto da estrogenici e progestinici.
Tipologie principali di Lupus:
- Lupus sistemico: con coinvolgimento di tutto il corpo
- Infantile: a prognosi infausta, raro, proprio del bambino ed associato alla nefrite
- Neonatale: tipico, appunto, del neonato; sono presenti anticorpi diretti contro proteine del complesso ribonucleoproteico (Ro, La ed U1 RNP)
- Associato a farmaci.
Lupus, Fisiopatologia: si tratta di una autograssione operata da parte dei linfociti B che aggrediscono le proteine del self, in particolar modo DNA ed istoni.
Il primum movens di una tale autoimmunità è ad oggi ignoto.
E’ testimoniata un’iperreattività linfocitaria anche attraverso il riscontro delle molecole di superficie: HLA-D e CD40L.
Nota. Da uno studio condotto su topi, incrociando topi affetti da LES e topi privi di LES, sono stati scoperti 3 gruppi di suscettibilità:
- LES1: presenza di anticorpi antinucleo, in assenza di malattia
- LES2: anticorpi anti nucleo, altri autoanticorpi, in assenza di malattia
- LES 3: autoanticorpi con presenza di malattia.
La patologia può avere sia un interessamento prettamente cutaneo e sia un interessamento sistemico.
- Lupus Eritematoso Cutaneo: può essere localizzato o disseminato
- Localizzato: Lupus Eritematoso Discoide o LED, solo l’1% dei casi evolve nella forma sistemica (per la quale vedi in basso).
Macroscopica: classico eritema ‘a farfalla’ presso capo e volto (specialmente osservabile sugli zigomi e nella parte laterale del naso), facilitato ad espandersi dalle radiazioni solari; tende a recede spontaneamente senza lasciare, solitamente, esiti cicatriziali.
Microscopica:
epidermide atrofica: degenerazione vacuolare dei cheratinociti basali con inspessimento della membrana basale e presenza di ipercheratosi.
Il derma presenta: edema (da stravasi ematici) e dermospongiosi; al termine del processo è anche presente fibrosi.
È osservabile un forte infiltrato infiammatorio: i linfocitiT Helper e T Suppressor sono le cellule maggiormente rappresentate, istiociti e plasmacellule sono pure presenti.
Possibili le perdite degli annessi, con contestuale presenza di alopecia cicatriziale
Quadro clinico: è assente una sintomatologia distintiva nella maggior parte dei casi.
Il 4% dei pz. può subire l’insorgenza di un carcinoma squamoso del cuoio capelluto, con tendenza alla metastatizzazione ( più comune quando ad essere affetto è un uomo).
Varianti: lupus eritematoso subacuto, che ha aspetti maggiormente sfumati rispetto alla forma descritta e lupus eritematoso profondo: in cui l’interessamento si estende sino all’ipoderma.
- Disseminato: lupus generalizzato, il 5% dei casi evolve nella forma sistemica.
Anatomia patologica: eritemi presso: braccia, torace e dorso. Anch’essi recedono spontaneamente, senza esiti.
Quadro clinico: fenomeno di Raynaud (= vasospasmo delle estremità di mani e piedi, a seguito di stimolo simpatico) ed artralgia.
- Lupus sistemico: Lupus Eritematoso Sistemico (o LES)
Tutti gli organi possono essere potenzialmente interessati da questa forma di Lupus.
Si caratterizza per :
- Un’ iperattività dei linfociti B, con annessa funzione difettiva dei linfociti T; si producono autoanticorpi, soprattutto IgG, diretti contro: DNA (sono quelli prevalenti), istoni, eritrociti, leucociti, piastrine e fattori della coagulazione.
- Deficit dei geni codificanti per: la componente C1q del complemento (l’assenza della quale non consente l’eliminazione degli immunocoplessi e delle cellule apoptotiche), il componente P amiloide sierico, l’enzima DNAsi1, il Fas ligando ed il suo recettore.
Lupus Eritematoso Sistemico, Quadro clinico:
Criteri clinico-diagnostici secondo l’American Rheumatology Association, ARA ;
il soggetto è considerato affetto qualora presenti 4 o più dei seguenti segni:
- Rash malare: eritema dello zigomo; è presente nell’80% dei casi. L’eruzione può anche essere disseminata rispetto al solo zigomo.
- Rash discoide: macchie rilevate, eritematose, con cheratosi follicolare
- Foto-sensitività: rash cutanei dopo esposizione a raggi ultravioletti
- Artrite ed artralgie
- Sierosite: pleurite e pericardite
- Alterazioni renali da immunocomplessi (nefrite/nefrosi lupica*): proteinuria persistente ed ematuria (vedesi anche oltre)
- Disordini neurologici: disturbi cognitivi (legati alla vasculite), convulsioni, emicranie e psicosi
- Disordini ematologici: anemia emolitica, leucopenia, linfopenia e piastrinopenia
- Sindrome pro-trombotica da anticorpi anti fosfolipidi (anticardiolipina) e d anticopri contro le proteine S e C
- Disordini immunologici: anticorpi anti-DNA ed anti-SM
- Ulcere nasofaringee od orali
- Necrosi fibrinoide (per la presenza di Ig e complemento) e corpi ematossilinici del Gross
Aggiungiamo anche altri segni che pur non rientrando nei detti criteri rappresentano una conseguenza della progressione della patologia:
- Interessamento cardiaco: miocardite (nel 10% dei casi; si accompagna solitamente alle vasculiti) , pericarditi (30%), endocardite valvolare di tipo verrucoso, con formazioni distribuite su entrambe le superfici valvolari o lungo le corde tendinee e l’endocardio murale (10%)
- le vasculiti: necrotizzanti, da cui derivano emorragie del polmone ed infarti cerebrali; spesso vi è un’associazione ad una malattia demielinizzante; si tratta di un corteo di sintomi tipici della fase avanzata e potenzialmente letali
- Iperplasia linfoghiandolare, con splenomegalia possibilmente associata.
Anatomia patologica: ricalca quella del LED, con cui il LES suole esordire (per cui vedesi sopra)
*La Nefrite lupica (N.L.)
Il coinvolgimento renale sintomaticamente evidente si osserva nel 70% dei casi, mentre è dimostrabile sino al 100% dei casi, a posteriori (!).
La genesi del danno è mediata da immunocomplessi e complemento che si accumulano soprattutto al livello mesangiale.
Il danno glomerulare è classificabile in 5 classi (classificazione OMS, basata su morfologia, immunofluorescenza e microscopia elettronica):
I. Nessun danno
II. N.L. mesangiale (30-40%): modesto e disomogeneo incremento delle cellule della matrice in sede mesangiale; l’immunofluorescenza evidenzia deposito granulare di IgG, IgA, IgM e C3.
III. N.L. proliferativa focale (10-20%): proliferazione segmentaria di cellule mesangiali ed endoteliali; all’immunofluorescenza si dimostrano depositi di Ig e complemento anche nei glomeruli morfologicamente non coinvolti.
IV. N.L. proliferativa diffusa (40-50%): la maggior parte dei glomeruli sono morfologicamente anormali, con proliferazione di cellule mesangiali ed endoteliali; nella variante membrano proliferativa si osserva l’inspessimento della membrana basale con “anse a fil di ferro” (le ‘wire loop’).
Nelle forme proliferative la nefrite è spesso associata a necrosi segmentaria delle anse, proliferazione dell’epitelio capsulare e formazione di semilune epiteliali.
V. N.L. membranosa (10-15%): inspessimento diffuso della membrana basale capillare e disomogeneo aumento delle cellule e della matrice in sede mesangiale.
Lupus, Diagnosi:
– La diagnosi è eminentemente basata sulla clinica
– Lupus band test: si osserva, all’immunofluorescenza (indiretta), il deposito di IgG ed IgM presso la giunzione dermo-epidermica.
Si tratta sia di anticorpi antinucleo (ANA) e sia di anticorpi contro gli antigeni nucleari estraibili (ENA).
Gli ANA risultano positivi in molteplici malattie del connettivo e autoimmuni e persino in soggetti sani. Tra questi si distinguono gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (anti-dsDNA) e gli anticorpi contro il DNA a singola elica (anti-ssDNA). Gli anti-dsDNA sono molto specifici per il LES, essendo presenti nel 70% dei casi e solo nello 0.5% dei soggetti sani; il loro titolo riflette spesso l’attività della malattia.
Tra gli ENA risultano positivi gli anticorpi anti-Smith(anti-LSm) e quelli direti contro gli iston (anti-istone); quest’ultimi presenti soprattutto nel Lupus da farmaci.
Altri autoanticorpi presenti sono gli anti-U1 RNP, che sono presenti anche nella sclerodermia, gli anti-SSA (o anti-Ro) e gli anti-SSB (o anti-La), presenti anche nella sindrome di Sjogren. La presenza di quest’ultimi due è un fattore di rischio specifico per il blocco elettrico del cuore nel lupus neonatale.
Gli anticorpi antinucleo sono il test di screening più sensibile per la diagnosi, mentre gli anti-Sm sono i più specifici. Gli anti-dsDNA sono mediamente specifici e fluttuano spesso in correlazione con lo stato di attività della malattia; possono quindi essere utilizzati per valutare indicativamente le riacutizzazioni della malattia e la risposta alla terapia stessa.
– Livelli delle proteine del complemento ridotti; sono indice di un’aumentata attività da parte del sistema immunitario (autoimmunità)
– La ricerca di cellule LE, ovvero macrofagi che hanno fagocitato linfociti, non viene più effettuatata in quanto dette cellule non sono specifiche per il solo LES
Lupus, Diagnosi differenziale: colle restanti dermatiti, colle sclerodermiti, ed anche colla rosacea (in fase precoce di malattia).
Lupus, Prognosi: la malattia ha un andamento cronico (con fasi di remissione seguite da fasi di ricadute acute o croniche) ed è potenzialmente invalidante; sebbene incurabile risulta essere però trattabile.
Nei casi più severi può anche condurre a morte il paziente.
La prognosi è peggiore in uomini e bambini.
La mortalità precoce (entro i 5 aa.) è dovuta ad insufficienza d’organo o malattie opportunistiche, invece la mortalità tardiva (dopo i 5 aa.) è imputabile maggiormente ad un terapia corticosteroidea prolungata che conduce a turbe cardiovascolari.
Lupus, Trattamento: le forme (clinicamente) lievi ed intermittenti possono non necessitare di un trattamento sistematico.
La terapia, ad oggi, non porta a guarigione, ma solo a remissione delle riacutizzazioni; essa è eminentemente farmacologica.
- Nei casi lievi: antimalarici (idrossiclorochina) associati a cortisone ed antiinfiammatori (FANS, aggiunti ad un gastroprotettore)
- Nei casi gravi: immunosoppressori (metotrexato ed azatioprina) che blocchino il rilascio di autoanticorpi da parte dei linfociti B
- In caso di nefrite lupica , specialmente nella forma proliferativa diffusa, è necessario utilizzare chemioterapici (ciclofosamide, micofenolato mofetile o tacrolimus).
- Una alternativa più moderna all’uso di immunosoppressori è la somministrazione endovenosa di immunoglobuline (IVG): ha il vantaggio di non causare un’immunosoppressione al paziente e agisce rimuovendo gli immunocomplessi dai tessuti.
Inoltre va sempre attentamente controllati ed eventualmente trattati la presenza di infezioni opportuniste (candidosi) e il rischio osteoporotico.
NUOVE PROSPETTIVE TERAPUEUTICHE: la terapia con anticorpi monoclonali
– Belimumab: un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce lo stimolatore dei linfociti B, inibendo il fattore di attivazione del TNF
– Rituxumab: anch’esso un anticorpo monoclonale completamente umano, il suo bersaglio è la proteina CD20 dei linfociti B di cui causa la degradazione; bisogna però ricordare che i soggetti che affrontano una terapia con detto farmaco possono incorrere nel rischio di sviluppare una leucoencefalopatia multifocale
– Epratuzumab: anticorpo monoclonale di tipo murino, umanizzato: esso agisce legandosi alla glicoprotena CD22 dei linfociti B, causando la loro lisi citotossica.
Approfondimento. Diagnosi e Terapia spiegate dal Prof. Pier Luigi Meroni, Direttore del Dipartimento di Reumatologia e Direttore della Scuola di Specializzazione in Reumatologia dell’Università degli studi di Milano: Lupus Eritematoso Sistemico.
Curiosità:
– Nella serie Dott.House- Medical Division è frequentemente paventata la minaccia di Lupus (Eritematoso Sistemico), tuttavia solamente nell’episodio n°8 della IV stagione (dal titolo:‘ You don’t want to know’, ‘Non voglio sapere’), il paziente, un mago che ha subito un attacco di cuore, è effettivamente colpito da questa patologia.
Resta celebre il dialogo di houseiana memoria tra il neurologo Foreman e l’eccentrico infettivologo-endocrinologo:
-Foreman: “Nascondi le pillole nel manuale del Lupus?!”
-House: “Tanto non è mai Lupus!”
– Si pensa ne sia stato affetto anche la star del pop Michael Jackson
– ‘Lupus’ è una parola di origine latina che significa appunto ‘ lupo’, essa si riferisce al caratteristico eritema a forma di farfalla riscontrato sul volto della maggior parte dei pazienti affetti da LES, che ricordava ai medici i contrassegni bianchi presenti sul muso dei lupi.
Secondo altri Autori, invece, le lesioni cicatriziali successive al rash assomigliavano a quelle lasciate da morsi o graffi di lupo, donde la denominazione della malattia.
Si ringrazia il Dott. Marco Loiodice per aver partecipato alla stesura del presente articolo.
Bibliografia:
– Amerio P.L., Bernengo M.G., Calvieri S., Chimenti S., Pippione M., Aricò M., Aste N., Borroni G., Leigheb G., Micali G., Nunzi E., Offidani A.M., Tulli A (2009). Dermatologia e venereologia. 2^ edizione, Italia, Minerva Medica
– Silvano Todesco, P.Franca Gambari (2007). Malattie Reumatiche. Quarta edizione, Italia, McGraw-Hill Companies
– G.M. Mariuzzi (2006), Anatomia Patologica. Italia, Piccin
– J.J. Weening, V.D. D’Agati, M.M. Schwartz, S.V. Seshan, C.E. Alpers, G.B. Appel et al.; International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis; Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. (Marzo 2004).The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited.. Kidney Int. 3(65): 1132 (in inglese). PMID 14717922.
