Amiloidosi

Introduzione sulle amiloidosi

L’amiloide è una proteina patologica, che si deposita negli spazi interstiziali di organi e tessuti e che caratterizza un’ampia varietà di quadri clinici. La deposizione di amiloide inizia in modo insidioso e a volte misterioso e quindi la diagnosi clinica si basa essenzialmente sull’identificazione istologica di materiale proteico con la tipica struttura amiloide in specifiche biopsie.

Al microscopio ottico nei campioni colorati con ematossilina eosina, l’amiloide appare come una sostanza extracellulare amorfa, eosinofila e ialina, che accumulandosi progressivamente comprime le cellule adiacenti provocandone l’atrofia da compressione. Per differenziare l’amiloide da altri depositi ialini (ad es. collagene, fibrina), si utilizzano varie tecniche istochimiche. La più utilizzata è probabilmente la colorazione al Rosso Congo, che al microscopio ottico colora l’amiloide in rosso-rosa, ma al microscopio a luce polarizzata conferisce all’amiloide l’impressionante e caratteristica birifrangenza verde (La birifrangenza verde delle sezioni colorate con il Rosso Congo è comune a tutte le forme di amiloidosi ed è dovuta alla conformazione delle fibrille amiloidi che formano foglietti-ß incrociati).
Anche se si colora sempre allo stesso modo e ha un aspetto uniforme, l’amiloide non è un’entità chimicamente distinta. Queste proteine si depositano nei tessuti con meccanismi diversi e quindi l’amiloidosi non va considerata un’unica malattia, ma un gruppo di patologie accomunate dall’accumulo di depositi proteici di aspetto simile.

Struttura fisica e chimica dell’amiloide

Struttura fisica: quattro catene proteiche (ce ne possono essere fino a sei per fibrilla) disposte a elica.
Struttura chimica: Il 95% circa è formato da fibrille proteiche e il restante 5% da componenti minori quali la componente P sierica (glicoproteica, insolubile e con potere antigenico, similare alla struttura della proteina C-reattiva), i proteoglicani e i glucosaminoglicani. La componente P sierica contribuisce alla formazione dell’amiloide stabilizzando le fibrille e riducendone l’eliminazione.

Tipologie di proteine amiloidi

Delle oltre 20 proteine amiloidi identificate, tre sono le più frequenti:

• l’amiloide da catene leggere (amiloidosi AL), derivata dalle catene leggere delle Ig prodotte dalle plasmacellule;
  L’amiloide fibrillare di tipo AL deriva dalla secrezione di catene leggere libere delle Ig a opera di un clone di plasmacellule e questo tipo di amiloidosi si associa a determinate neoplasie plasmacellulari.
• la sieroamiloide A (amiloidosi sistemica reattiva o amiloidosi AA) derivata da un’unica proteina non immunoglobulinica prodotta dal fegato;
  L’amiloide deriva dalla digestione proteolitica della sieroamiloide A (SAA), un precursore sierico sintetizzato dal fegato, che circola associato alle lipoproteine HDL. La produzione di SAA aumenta nelle infiammazioni e fa parte della risposta di fase acuta; quindi è associata alla flogosi cronica ed è perciò detta amiloidosi secondaria.
• la ß-amiloide, derivata dal precursore proteico della ß -amiloide e presente nelle lesioni cerebrali della malattia di Alzheimer.
  La proteina B-amiloide (Aß) è un peptide costituente principale delle placche cerebrali e dei depositi presenti nei vasi cerebrali caratteristici della malattia di Alzheimer. La proteina AB deriva dalla digestione proteolitica di una glicoproteina trans- membrana, detta precursore dell’amiloide (APP). Questa forma di amiloide ètrattata nel Capitolo 28.
• La transtiretina (TTR), è una normale proteina sierica di sintesi epatica che trasporta la tiroxina e il retinolo. Nella polineuropatia amiloide familiare, un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da mutazioni della TTR, si depositano sia la TTR mutata che i relativi frammenti. La terapia è il trapianto di fegato
• La B2-microglobulina, una componente delle molecole MHC-I e normale proteina plasmatica, è la subunità fibrillare dell’amiloidosi associata all’emodialisi cronica.
• Le proteine prioniche. In una minoranza di casi di encefalopatia da prioni, queste proteine mal assemblate si aggregano nell’interstizio e acquisiscono le caratteristiche strutturali e di colorazione dell’amiloide. Per questo le malattie da prioni sono a volte considerate esempi di amiloidosi locale.

Epidemiologia: l’età media dei pazienti è di 60-70 anni.

Fisiopatologia dell’amiloidosi

• Eccessiva produzione del precursore
• Anomala produzione dello stesso
• Difettoso smaltimento (catabolico) dello stesso.

L’amiloidosi deriva da un errato assemblaggio delle proteine, che si depositano sotto forma di fibrille negli spazi interstiziali distruggendo
la normale funzione dei tessuti. Le proteine mal assemblate sono
spesso instabili e tendono ad aggregarsi fra loro, formando oligomeri e fibrille che si accumulano nei tessuti. Le proteine amiloidi sono classificate in due categorie:

1. proteine normali con tendenza intrinseca all’assemblaggio improprio, all’aggregazione e alla formazione di fibrille e che quindi si aggregano se prodotte in eccesso
2. proteine mutate, strutturalmente instabili e inclini all’assemblaggio aberrante e alla conseguente aggregazione.

 

Classificazione delle amiloidosi

• Amiloidosi primaria. Tipo AL: le fibrille sono costituite da catene leggere delle immunoglobuline (soprattutto l) ; si organizzano in depositi nodulari in: cuore, articolazioni, sistema digerente, prime vie aeree, cute e parete vescicale. Possibile infiltrato linfoplasmacellulare.
• Amiloidosi associata a mieloma multiplo, Malattia di Waldenstrom, MGUS e linfomi non H. Tipo AL;
• Amiloidosi secondaria. Tipo AA: le fibrille sono costituite dalla proteina dell’amiloide A, rilasciata su stimolazione interleuchinica; è dovuta a malattie croniche infiammatorie (AR, sarcoidosi o Morbo di Crohon) od infezioni croniche (tbc, lebbra od osteomielite). Sono interessati gli organi parenchimatosi: milza e fegato.
• Amiloidosi eredo-familiare. Tipo A-TTR od AA: trasmesse con carattere autosomico dominante. L’amiloide è, nella maggioranza dei casi un’albumina: la transtiretina, trasportatore dell’ormone tiroideo e del retinolo. Comprende:
• La polineuropatia amiloidosica familiare
• L’emorragia cerebrale familiare con amiloidosi
• La cardiopatia amiloidosica familiare
• La nefropatia amiloidosica familiare.
• Amiloidosi senile. Tipo A-TTR: compare in età superiore agli 80 aa. Coinvolge: aorta e vascolatura degli organi: cuore, polmoni, prostata e pancreas.
• Amiloidosi da emodialisi. Tipo Ab2-M: in corso di emodialisi, in pazienti con insufficienza renale severa, la b2-microglobulina si accumula, non filtrata, e viene scissa nella Ab2-M, amiloidogenetica. Essa si concentra in: cute, osso ed articolazioni.
• Amiloidosi endocrina: gli ormoni peptidici prodotti dalle cellule endocrine possono precipitare in forma amiloidogenetica. I depositi sono limitati al connettivo interstiziale prossimo al sito della proliferazione endocrina.
• Amiloidosi cardiaca isolata: l’amiloide è formata da residui di peptide natriuretico atriale, e si deposita nelle fibrocellule muscolari di pazienti con cardiopatia cronica valvolare, soprattutto presso l’atrio sx: porta a fibrillazione atriale.
• Amiloidosi cerebrale. Tipo Ab, tipo At: accumulo di una proteina-b, priva di componente P, che deriva dalla proteolisi del precursore della proteina amiloide. È propria delle placche senili dell’Alzheimer. Alternativamente si rileva l’accumulo di proteina-t, nei “neurofibrillary tangles”. Questo è l’unico esempio di amiloidosi intracellulare. È anch’esso proprio dell’Alzhemer.

Aspetti Macroscopici e Microscopici

Macroscopicamente: In nessuna forma di amiloidosi la distribuzione o la conformazione dei depositi di amiloide sono caratteristici. All’ispezione, gli organi colpiti appaiono solitamente con un volume maggiore, duri e di aspetto cereo.

• Rene: interessato da amiloidosi AL ed AA.
  Macroscopica: normale e negli stati avanzati ridotto di volume
  Microscopica: collocazione dell’amiloide tra l’endotelio e la membrana basale e restrizione del lume capillare.

• Fegato: interessato da amiloidosi AL ed AA.
  Macroscopica: depositi invisibili o un’epatomegalia variabile da moderata a grave. Funzionalità in genere conservata.
  Microscopica: collocazione dell’amiloide nello spazio di Disse sino alla atrofia degli epatociti.

• Milza:
  Macroscopica: invisibili le modificazioni all’ispezione o splenomegalia discreta o grave e pallida
  Microscopica: sia la sostanza bianca (follicoli splenici come granuli e quadro di milza a sagù) che la polpa rossa (nella parete dei seni splenici, quadro di milza a prosciutto) possono venire interessate dalla deposizione dell’amiloide
• Cuore : interessato dalla forma primaria sistemica e della forma associata a mielomi o linfomi ma anche più colpito nell’amiloidosi sistemica senile.
  Macroscopica: lievemente ingrandito con pareti muscolari rigide e dure
  Microscopica: compressione ed atrofia delle fibrocellule miocardiche, depositi focali subendocardici e intramiocardici, tra le fibre muscolari.
  Quadro clinico specifico: Cardiomiopatia restrittiva con scompenso congestizio; anche il tessuto di conduzione è interessato: aritmie.
• Cute: interessata nell’amiloidosi AL (sistemica).
  Anatomia patologica: papule e placche ceree, presso: viso, collo, pieghe ascellari, inguinali, ano e retto.
  Sistema Gastrenterico: frequentemente interessato; la biopsia del retto ha valore di diagnosi.
  Anatomia patologica depositi nella lamina propria e nella parete delle arteriole della sottomucosa
  Quadro clinico: malassorbimento, diarrea, ulcerazioni emorragiche
• Sistema Nervoso:
  • SNC: interessamento di: leptomeningi e pareti dei vasi (“angiopatia congofila”) o dell’ependima. Possibili emorragie cerebrali recidivanti.
  • SNP: depositi nell’endotelio capillare e nelle arteriole dell’endo- e perinervio.
• Articolazioni:
  Anatomia patologica: depositi nella membrana sinoviale  e nella cartilagine articolare
  Sistema respiratorio: l’amiloide si deposita in bronchi e setti alveolari.
  Quadro clinico specifico: dispnea, sino alla insuff. l’esito può anche essere letale.

Diagnosi di amiloidosi

Il sospetto è di tipo clinico, mentre per l’accertamento si suole effettuare biopsia della mucosa rettale o del cavo orale o agoaspirato del tessuto adiposo  sottocutaneo.

Se è possibile si effettua anche una biopsia dell’organo interessato.

Prognosi: decorso progressivo e mortale: in 1-4 anni.

La principale causa di decesso è l’insufficienza renale, seguono: aritmie e sanguinamenti copiosi.

Terapia dell’amiloidosi

La terapia è diretta innanzitutto alla causa sottostante, generalmente di tipo sintomatico; tale trattamento può arrestare l’evoluzione della malattia (ma non curarla del tutto).È stato dimostrato che nell’amiloidosi ereditaria dovuta a mutazioni della transtiretina il trapianto di fegato, che rimuove la sede della sintesi della proteina mutante, è molto efficace. Nei pazienti con amiloidosi renale è stato praticato il trapianto di rene; la sopravvivenza a lungo termine è paragonabile a quella di altre malattie renali, ma la mortalità, specialmente nei primi anni è superiore (tant’è che la causa principale di decesso rimane l’insufficienza renale). L’amiloide può anche ricomparire nel rene trapiantato, ma numerosi soggetti sottoposti a trapianto hanno vissuto anche fino a 10 anni. L’attuale terapia dell’amiloidosi primitiva prevede un protocollo con prednisone/melfalan o prednisone/melfalan/colchicina. Sono in corso trial clinici per mettere a confronto questi diversi schemi terapeutici. Recentemente i programmi terapeutici sono stati arricchiti, con notevole successo, con il trapianto di cellule staminali. La digitale va usata con prudenza nell’amiloidosi cardiaca, poiché può scatenare aritmie. Il trapianto di cuore ha avuto successo in pazienti accuratamente selezionati. Per prevenire gli attacchi acuti di febbre mediterranea familiare è stata utilizzata la colchicina ed è stato dimostrato che i pazienti trattati in questo modo non sviluppano nuova amiloide, e che l’amiloide presente regredisce.

Bibliografia

1. Robbins e Cotran – Le basi patologiche delle malattie – 2010. Le Basi Patologiche Delle Malattie vol I - Robbins.pdf (1075 download) & Le Basi Patologiche Delle Malattie vol II - Robbins.pdf (751 download)
2. Amiloidosi su MSD-Italia http://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez02/0180234.html