Tumore della Prostata

Anatomia della prostata

Ghiandola sessuale accessoria, tubulo-alveolare, a forma di castagna rovesciata del peso di circa 20gr. Contrae stretti rapporti con il collo della vescica e l’uretra (uretra prostatica) .
Si riconoscono tre zone anatomiche fondamentali:
•periferica (65% della ghiandola)
•centrale (25%)
•di transizione (5-10%)

Costituita da:

• tessuto stromale (50%)
• lume dei dotti ed acini (30%)
• cellule epiteliali (20%)
• scarse cellule neuroendocrine

Il tessuto stromale è costituito prevalentemente da tessuto muscolare liscio. Dotti ed acini sono rivestiti da un epitelio bistratificato costituito da cellule secretorie positive all’immunoistochimica per il PSA (prostate specific antigen) e il PSAP (prostate specific acid phosphatase):

• strato basale;
• epitelio colonnare secernente;

Nella zona di transizione in genere si sviluppano ipertrofie benigne, nella zona centrale si sviluppa 1-5% dei tumori, mentre la maggior parte di essi insorge nella zona periferica.

Funzioni della prostata

• Trasforma il Testosterone nel più potente ed indispensabile DHT (diidrotestosterone ad opera della 5- alfa reduttasi;
• Produce il liquido prostatico (che, insieme alle secrezioni dei testicoli, vescicole seminali, e ghiandole bulbo-uretrali, forma il liquido seminale);

I marker tipici delle cellule prostatiche sane sono:

• PSA (Prostatic Specific Antigen)
• PSMA (Prostatic Specific Membrane Antigen)
• PSAP (Prostatic Specific Acid Phosphatase)

Essi però sono in genere mantenuti anche dalle cellule tumorali, non è chiaro se anche in queste ultime svolgano qualche funzione effettiva.

Epidemiologia del tumore della prostata

È la prima causa di tumore nel maschio (20% dei tumori totali) e ne è la seconda causa di morte

• l’80% degli uomini a 80 anni possiede un tumore prostatico, a 90 anni quasi il 100.
• La sua incidenza risulta comunque ridotta sotto i 50 anni
• Frequente nei paesi occidentali

Tumore della prostata: cause

• Fattori ambientali:
  dieta ricca di grassi e carni rosse (porta ad un aumento del testosterone) – questo è vero soprattutto in america dove prevale un uso di carni poco cotte! al contrario tra i fattori protettivi oltre al consumo di vegetali è importante inserire la vitamina E, il Selenio e l’estratto di pomodoro
• Infezioni batteriche e virali
• Prostatiti ripetute

Fattori genetici:

• RNASEL (detto HPC1) gene regolatore ; una sua mutazione può predisporre ad infezioni virali.
• MSR1 importante per la risposta macrofagica agli antigeni esterni, è uno scavenger receptor, ed anch’esso predispone alle infezioni, questa volta prevalentemente batteriche.
  L’ipotesi dunque è che un continuo stress infiammatorio (prostatite) possa fornire la possibilità di progressione tumorale ad una condizione già predisposta (RNASEL e MSR1 mutati); questo concetto è anche ulteriormente supportato dall’osservazione che praticamente tutti i pazienti superati i 60-70 anni d’età abbiano una prostatite più o meno grave in corso.

Tumore della prostata: fisiopatologia

Una delle teorie che riguarda l’origine dei tumori prostatici è che abbiano inizio da cellule androgeno dipendenti (ovvero quelle luminali) e successivamente, dopo un perido variabile da 2 a 15 anni, l’evoluzione verso l’androgeno indipendenza. Questo fenomeno è guidato dalle cellule neuroendocrine che rendono indipendente la proliferazione del tessuto grazie alle loro secrezioni neuroendocrine displastiche. È pur vero che a volte ci potrà essere una errata interazione androgeni/cellule del lume, correlata a mutazioni di proteine coinvolte in tale interazione (recettori, fattori di trascrizione). La PIA (Proliferative Inflammatory Atrophy) è un evento infiammatorio che può essere generato da un evento patologico pregresso, costituito da una lesione atrofica con cellule proliferanti; in genere però queste cellule risultano permanere per poco tempo, quello necessario alla riparazione del tessuto. Una loro cronicizzazione è indice di una probabile trasformazione in cellule neoplastiche con progressione verso PIN e carcinoma prostatico. Questa teoria dunque appoggia la causa infettiva/infiammatoria come innesco di trasformazione neoplastica in individui predisposti, come detto precedentemente. Cellule atrofiche danneggiate carenza dei complessi enzimatici protettivi ed antiossidanti mutazioni di geni coinvolti nella proliferazione cellulare (P27, PTEN, GSTP1, c-myc e BCL-2) proliferazione cellulare displasia PIN carcinoma.
NEOPLASIA INTRAEPITELIALE (PIN): ANATOMIA PATOLOGICA
Proliferazione di cellule prostatiche maligne al di sopra della membrana basale (che non viene infiltrata), sembra essere un precursore del carcinoma. Al giorno d’oggi non è trattata a causa della difficoltà di riscontro e dell’impossibilità di definire se progredirà o meno. Si preferisce un atteggiamento di vigile attesa (non sempre rispettata difatti, se le condizioni del paziente lo permettono, si esegue l’intervento).
4 forme principali:
•piatta
•micropapillare
•a fiocchi
•cribriforme Meno frequenti sono le forme a piccole cellule.

In base alle caratteristiche citologiche è catalogata come:
•PIN di basso grado (nuclei di dimensioni variabili, contenuto cromatinico lievemente aumentato, nucleoli piccoli)
•PIN di alto grado (nuclei di grosse dimensioni, contenuto cromatinico aumentato a distribuzione irregolare, nucleoli prominenti simili alle cellule neoplastiche).

Nella PIN di basso grado lo strato basale è regolare mentre, nella PIN di alto grado, questo strato è altamente discontinuo pur non superando la membrana basale.

Tumore della prostata: anatoma patologica

L’adenocarcioma acinare è l’istotipo più frequente in assoluto. Si sviluppa prevalentemente a livello della zona periferica (al contrario della IPB che si sviluppa nella zona di transizione) rendendola, per questo, facilmente palpabile all’esplorazione digito-rettale. La zona centrale è colpita dal carcinoma solo nel 1-5% dei casi. In questo caso, al contrario della PIN.

Macroscopicamente:
•deformazione del profilo o del contorno della ghiandola prostatica
•colore biancastro compatto
•talvolta aspetto nodulare (specie nel caso delle neoplasie della zona di transizione)

Istologicamente:
•ghiandole addossate separate da scarso stroma
•lo strato cellulare basale è assente (mentre c’è nella prostata normale e in quella iperplastica)
•viene oltrepassata la membrana basale
•gli acini hanno disposizione disordinata
•atipie nucleari
•nucleoli particolarmente evidenti

Varianti istologiche:
•atrofica
•pseudo iperplastica
•a ghiandole schiumose
•mucinosa
•cellule ad anello con castone
•glomeruloide
•a cellule neuroendocrine (carcinoma a piccole cellule e carcinoide)
•sarcomatoide
•carcinoma squamocellulare
•adenosquamoso

Classificazione del carcinoma prostatica secondo Gleason

Si basa sulle caratteristiche architetturali della neoplasia:
1 – ghiandole molto differenziate e ammassate e tondeggianti.
2 – ghiandole con forme tondeggianti variabili ed in fusione tra loro.
3 – ghiandole rotondeggianti fuse con perdita di organizzazione.
4 – ghiandole poco riscontrabili, fuse e molto disordinate.
5 – grande disorganizzazione cellulare, con aree di necrosi e formazioni comedoniche, ampia invasività.

Essendo spesso questo tumore composto da un parenchima in più stadi (componente stromale e ghiandolare) presenti nello stesso momento, si considereranno i due aspetti più frequenti (predominante e secondario) ad ognuno dei quali sarà affidato un punteggio e dopodiché si farà la somma delineando il reale grading di Gleason (da 2 a 10, cioè dal minimo 1+1 al massimo 5+5).
N.B: il grading non va applicato ai carcinomi trattati con terapia ormonale neoadiuvante.

Classificazione TNM

Differente rispetto agli altri tumori in base all’aggressione anche delle vescichette seminali. Sono considerati linfonodi regionali quelli pelvici. Le metastasi possono migrare al retto, alla vescica e più tardivamente alle ossa. Le metastasi ossee sono caratteristicamente osteoaddensanti.

TIPI DI CARCINOMA

• carcinoma latente: diagnosi autoptica.
• carcinoma accidentale: lesione riscontrato per caso.
• carcinoma clinico: neoplasia clinicamente manifesta (rilevabile tramite aumento di PSA).
• carcinoma occulto: neoplasia che si manifesta direttamente con metastasi, senza aver diagnosticato il tumore primario.

Diagnosi differenziale: iperplasia prostatica benigna

Si tratta di un aumento di volume della ghiandola prostatica dovuto a un’iperplasia della componente ghiandolare e stromale che provoca la formazione di noduli, più o meno voluminosi, a livello della zona di transizione. L’iperplasia però è molto diversa dal tumore della prostata ed è di natura completamente benigna; infatti le cellule basali risulteranno sempre presenti.

Tumore della prostata: segni e sintomi

Generalmente asintomatica, si caratterizza per la presenza disegni clinici tardivi e non patognomonici.
Sintomi ostruttivi: disuria, mitto debole, intermittenza, esitazione, sensazione di incompleto svuotamento, gocciolamento post-minzionale

Sintomi Irritativi: pollachiuria, nicturia, urgenza minzionale, incontinenza da urgenza. Ematuria di primo mitto

Se interessate le vescichette seminali: ematospermia

Metastasi a livello osseo: dolore osseo, pancitopenie (le metastasi sostituiscono anche il midollo), fratture spontanee.

Metastasi linfonodali pelviche: edemi degli arti inferiori.

Tumore della prostata: diagnosi e prevenzione

• EDR (Esplorazione Digitale Rettale) che permette la palpazione di un nodulo percepibile
• PSA che però risulta molto sensibile e poco specifico (aumenta con l’età, aumenta con il massaggio prostatico, aumenta con farmaci, aumeta nell’ IPB )
• Rapporto PSA free/PSA totale (più specifico)
• PCA3 (prostate cancer gene 3): test genetico specifico per il K prostata
• ecografia transrettale
• agobiopsia
• TAC e RM
• scintigrafia

Per il PSA si considera un cut-off di 4 gn/ml anche se sono considerati a rischio pazienti con valori di 2,5 ng/dl.

Tumore della prostata: terapia e androgeno dipendenza/indipendenza

La terapia di prima istanza si basa sull’inibizione della produzione di DHT (deprivazione androgenica) mediante:
Terapia medica:

• Antiandrogeni (es. Flutamide)
• Analoghi LH-RH (es. Leuprolide)

Terapia chirurgica:

• Orchiectomia

Questa terapia sarà efficace quando il tumore sarà androgeno dipendente. Viceversa non sarà efficace se il tumore diverrà androgeno indipendente.

Cellula androgeno-indipendente presenta mutazioni del gene del recettore per gli androgeni (AR), per cui il recettore per gli androgeni è permanentemente attivato oppure il recettore è completamente assente o inefficiente e la cellula è divenuta autonoma senza la via androgenica.

Tumore androgeno indipendente

• radioterapia
• brachiterapia
• chemioterapia
• prostatectomia (che però provoca disfunzioni erettili e incontinenza permettendo comunque la sopravvivenza a 5 anni dell’85-95% e fino a i 15 anni dell’40-60%)

Bibliografia

Mariuzzi – Anatomia patologica e correlazioni anatomo – cliniche – Piccin