Betabloccanti

Betabloccanti – Definizione

I betabloccanti sono una classe di farmaci antagonisti dei recettori beta-adrenergici.

 

Betabloccanti – Farmacodinamica

In base alla loro attività farmacodinamica è possibile suddividere i betabloccanti in:

• antagonisti competitivi, ovvero in grado di neutralizzare l’azione esplicata dalle catecolamine perché, una volta legati al recettore, ne determinano l’inattivazione
• agonisti parziali  in quanto, alcune molecole, sono in grado di indurre l’attivazione del recettore mimando, in parte, gli effetti delle catecolamine

Quest’ultimo effetto da parte di questa classe, è dovuta all’attività simpatico-mimetica intrinseca. Questo tipo di comportamento si evidenzia solo in assenza dell’agonista completo perché, in presenza di esso, si evidenzia solo l’attività antagonista della molecola.

 

Focus: recettori beta-adrenergici

I recettori beta-adrenergici sono associati a proteine Gs in grado di attivare l’enzima di membrana adenil ciclasi, responsabile a sua volta della sintesi di AMPc a partire da ATP. L’AMPc è in grado di attivare una serie di enzimi chiamati protein-chinasi, in particolar modo la proteina chinasi A (PKA). Questo enzima è responsabile della regolazione funzionale di molte proteine cellulari mediante la fosforilazione dei gruppi serinici e treoninici grazie a gruppi fosfato ricavati dall’ATP.

Queste proteine, che siano enzimi o proteine canale, possono essere attivate od inibite dalla fosforilazione.

A livello del miocardio di lavoro, l’attivazione beta-adrenergica determina attivazione della proteina Gs. Questa a sua volta determina un incremento del AMPc intracellulare in grado di attivare la PKA. La PKA, grazie alla sua attività enzimatica, determina un incremento del Calcio sarcoplasmatico aumentando il suo ingresso dall’ambiente extracellulare, attraverso le proteine canale di membrana, e dal reticolo sarcoplasmatico. Ne deriva un incremento della forza di contrazione muscolare e un aumento dell’automatismo cardiaco.

 

I recettori beta-adrenergici sono di tre tipi:

– Beta 1 recettori;

• sono presenti a livello del nodo seno-atriale e atrio-ventricolare dove esplicano un azione cronotropa, dromotropa, batmotropa e inotropa positiva
• presenti a livello juxta-glomerulare nel rene dove, la loro stimolazione, determina aumento della secrezione di renina
• nell’occhio stimolano la secrezione di umor acqueo

– Beta 2 recettori;

• localizzati sulle cellule muscolari liscie di vasi sanguigni, bronchi, utero e intestino dove determinano rilasciamento muscolare
• a livello pre-sinaptico dove inibiscono il rilascio di noradrenalina
• a livello epatico determinano aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi
• nel muscolo determinano glicogenolisi
• stimolano la secrezione di insulina a livello delle beta-cellule pancreatiche

– Beta 3 recettori;

• presenti sulle cellule adipose dove determinano lipolisi

Le caratteristiche principali dei betabloccanti sono:

• selettività recettoriale
• presenza di attività simpatico-mimetica intrinseca (agonista parziale)
• presenza o meno di proprietà accessorie
• attività a livello di membrane eccitabili

Selettività recettoriale

In base a questa proprietà, i betabloccanti possono essere suddivisi in:

• Beta 1 selettivi
• Beta 1 non selettivi

Il bisoprololo (beta 1 selettivo) è il capostipite delle molecole dotate di selettività per i recettori beta 1.

L’importanza clinica della selettività recettoriale assume una certa rilevanza nei pazienti in cui, l’inibizione dei beta2 recettori, può comportare una serie di problemi. Infatti, il blocco di tali recettori, può determinare broncocostrizione, aumento della glicemia plasmatica e, nei primi periodi di assunzione del farmaco, vasocostrizione con conseguente ipertensione arteriosa (ad esempio il propanololo).

Attività simpatico-mimetica intrinseca

• rappresenta la capacità del beta-bloccante, di indurre attivazione del recettore beta-adrenergico e pertanto di mimare gli effetti del tono simpatico
• comprende molecole selettive e non selettive
• l’attività di agonista dipende dal tono simpatico; in condizioni di riposo prevale l’attività simpatico mimetica intrinseca, in caso di aumento del tono simpatico (esercizio fisico, stress), prevale l’attività antagonista betabloccante
• ne deriva uno spettro d’azione bilanciato senza il rischio di deprimere eccessivamente l’attività cardiaca in condizioni di riposo

Una molecola appartenente a questa classe è il pindololo, e non selettivo la cui azione simpatico-mimentica intrinseca viene esplicata soprattutto a carico dei beta2 recettori.

Proprietà vasodilatanti accessorie

• proprietà legata a stereoisomeri della molecola
• sono in grado di esercitare attività di agonista nei confronti dei recettori beta2, antagonista nei confronti dei recettori alfa1 post-sinaptici oppure di attività vasale diretta non mediata da recettori

Il labetalolo e il carvedilolo, betabloccanti non selettivi dotati di attività simpatico-mimetica intrinseca sui recettori beta2, rientrano in questa sottoclasse di farmaci. Infatti sono in grado di esplicare attività alfa-bloccante oltre che betabloccante. Queste molecole trovano indicazione come farmaci antipertensivi.

A livello cardiaco:

• riducono la frequenza cardiaca
• rallentano la conduzione  A-V
• riducono la contrattilità miocardica

determinando:

• riduzione del consumo di Ossigeno da parte del miocardio
• miglior rilasciamento diastolico il che si traduce in un miglior riempimento e   in una maggior perfusione coronarica
• riduzione della gittata cardiaca; questo valore è tanto ridotto quanto maggiore è il grado di attivazione del sistema simpatico (sforzo fisico, stress ecc.)

La gittata cardiaca (GC), ovvero la quantità di sangue espulsa dai ventricoli ed immessa in circolo ogni minuto, è dipendente dalla gittata sistolica (GS) e dalla frequenza cardiaca.

GC= GS × FC

I betabloccanti determinano una parziale riduzione della gittata sistolica (effetto inotropo negativo) e una più marcata riduzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo) da cui ne deriva la diminuzione della gittata cardiaca.

 

A livello respiratorio:

• il blocco dei recettori beta2 è in grado di determinare broncocostrizione in soggetti suscettibili (pazienti affetti da BPCO, asma)

 

A livello renale:

• l’attività beta1 bloccante inibisce il rilascio di renina determinando il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (esplicando così un effetto antipertensivo)

 

A livello vascolare:

• i betabloccanti non selettivi privi di attività simpatico-mimetica intrinseca e di attività vasodilatante, determinano vasocostrizione e aumento delle resistenze periferiche; per tale motivo molecole che rientrano in questa categoria, ad esempio il propanololo, non sono indicate nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa
• betabloccanti selettivi dotati di attività simpatico-mimetica intrinseca e attività vasodilatante, ad esempio il carvedilolo, vengono utilizzati efficacemente nel controllo dell’ipertensione arteriosa sommando l’effetto a carico del cuore, l’azione sui vasi arteriosi

 

Considerando il sangue come un fluido newtoniano a scorrimento laminare a parità di flusso (F), l’aumento delle resistenze periferiche (R), è in grado di aumentare la pressione differenziale(P). Questo fenomeno è spiegato dalla legge di Poiseuille:

da cui ne deriva:

Dalla formula è possibile ricavare che, a parità di flusso, un aumento della resistenza determinerà un aumento della pressione differenziale; viceversa, una diminuzione del valore di R porterà ad una diminuzione di P. I betabloccanti in grado di causare un decremento del valore delle resistenze vasali, sono in grado di determinare la riduzione della pressione arteriosa.

Betabloccanti-Farmacocinetica

Si dividono in:

betabloccanti lipofili (es. propanololo)

• completo assorbimento per via gastrointestinale
• metabolizzati a livello epatico
• vengono trasportate in circolo dalle proteine plasmatiche
• biodisponibilità bassa (10-40%)
• emivita plasmatica breve (necessarie due-tre somministrazioni giornaliere)
• possono determinare fenomeni di accumulo nei pazienti con ridotto afflusso epatico (cirrosi epatica, insufficienza cardiaca)

betabloccanti idrofili (es. atenololo)

• incompleto assorbimento per via gastrointestinale
• scarsamente metabolizzati a livello epatico
• vengono solo in parte trasportate in circolo dalle proteine plasmatiche
• vengono per lo più escreti attraverso il rene
• emivita plasmatica lunga (necessaria anche una sola somministrazione giornaliera)
• non determinano fenomeni di accumulo nei pazienti con epatopatie, ma ciò può accadere nei pazienti con riduzione del filtrato glomerulare renale

 

Indicazioni all’uso dei betabloccanti

Per patologie cardiache:

• ipertensione arteriosa; grazie alla diminuzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa
• cardiopatia ischemica; per riduzione del lavoro cardiaco (ad eccezione dell’angina vasospastica di Prinzmetal dove potrebbe avere un effetto dannoso determinando un aumento della costrizione coronarica a seguito del blocco dei recettori beta-adrenergici). Viene utilizzato anche in prevenzione secondaria
• ipertrofia miocardica; in questa malattia si assiste ad un difetto del rilasciamento diastolico del ventricolo. I betabloccanti, grazie alle loro proprieta simpaticolitiche, limitano questa condizione
• scompenso cardiaco; anche se l’utilizzo di questi farmaci in questi casi è stata a lungo dibattuta, sono ormai diversi gli studi clinici che hanno messo in luce i vantaggi derivanti dall’uso dei betabloccanti nei pazienti con scompenso cardiaco in quanto, queste molecole, sono in grado di:
  • ridurre il consumo di Ossigeno
  • migliorare la cinetica ventricolare, in particolar modo, migliorano il rilasciamento diastolico permettendo un miglior riempimento ventricolare
  • riducono la percentuale di morte cardiaca improvvisa grazie alle loro proprietà antiaritmiche

Tuttavia, l’uso dei betabloccanti nei pazienti con scompenso cardiaco, richiede estrema cautela e il loro uso deve essere attentamente valutato in ogni paziente.

• aritmie ipercinetiche; i betabloccanti sono considerati farmaci antiaritmici in quanto capaci di determinare il rallentamento della conduzione atrio-ventricolare e l’aumento della refrattarietà del nodo atrio-ventricolare pertanto trovano indicazione nelle aritmie da rientro, nel flutter e nella fibrillazione atriale

 

Focus: betabloccanti come farmaci antiaritmici

Rientrano nella II e nella III classe di Vaughan Williams.

• II classe: in questa categoria rientrano esclusivamente i betabloccanti, selettivi e non. Agiscono esercitando un effetto simpaticolitico
• III classe: vi fanno parte molecole bloccanti il canale del Potassio e il Sotalolo, betabloccante non selettivo(nella sola forma racemica levogira), è dotato di questa attività. Determinando un aumento del tempo di ripolarizzazione, e quindi della refrattarietà delle fibre del Purkinje, questi antiaritmici vengono utilizzati nel trattamento del flutter atriale, della fibrillazione atriale e della tachicardia ventricolare

 

Focus: il ruolo dei betabloccanti nello scompenso cardiaco

L’efficacia dei betabloccanti nello scompenso cardiaco è comprovata da diversi studi clinici. I principali sono il:

• CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)
• COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival)
• MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Interven- tion Trial in Congestive Heart Failure)

Questi trials hanno mostrato una riduzione complessiva della mortalità del 34% e una riduzione del numero di ospedalizzazioni dal 28% al 36%.

Per patologie extracardiache:

• nell’ipertiroidismo e nella tireotossicosi; riduce il tremore, la tachicardia e lo stato d’eccitazione
• negli stati d’ansia limita il tremore e la tachicardia (condizione che spesso si associa ad extrasistolia ventricolare)
• nella profilassi dell’emicrania (propanololo e metoprololo)
• nel glaucoma ad angolo aperto in forma di colliri

 

Betabloccanti – Reazioni avverse

• bradicardia: per errato dosaggio o per malattie del nodo del seno
• blocco atrio-ventricolare: nei pazienti con preesistente disfunzione della conduzione atrio-ventricolare
• broncocostrizione: può presentarsi in soggetti suscettibili (affetti da BPCO, asma) come conseguenza del blocco dei recettori beta2. In questi pazienti è opportuno utilizzare betabloccanti dotati di selettività per il recettore beta1 e dotati di attività simpatico-mimetica intrinseca. Tuttavia, anche con questo sottogruppo di farmaci, si può avere broncocostrizione, seppur con minor frequenza
• affaticamento e ridotta tolleranza all’esercizio fisico: come conseguenza dell’attività simpaticolitica che si esplica, soprattutto, con una riduzione della risposta cronotropa all’esercizio fisico
• aumento delle resistenze vascolari: si verifica nel primo periodo di cura con betabloccanti non selettivi privi di attività simpatico-mimetica intrinseca e di proprietà vasodilatanti (es. propanololo)
• prolungata risposta ipoglicemica: questo fenomeno può essere riscontrato nei pazienti diabetici in terapia insulinica dove, la terapia con betabloccanti, può mascherare i sintomi dell’ipoglicemia
• diabete mellito: lo studio NAVIGATOR ha valutato il ruolo di betabloccanti, diuretici e statine nell’insorgenza di diabete mellito nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. Lo studio ha messo in evidenza un aumento, statisticamente significativo, dei casi di diabete mellito di nuova insorgenza nei pazienti che facevano uso di statine e  diuretici. Un aumento considerevole dei casi si è osservato anche per i betabloccanti, tuttavia statisticamente non significativo. Pertanto si consiglia il monitoraggio  dei markers del metabolismo glucidico nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio.
• disfunzione erettile: fenomeno raro, che può essere legato al blocco dei recettori beta2, in grado di determinare vasodilatazione, e sopravvento dell’attività alfa1, in grado di causare vasocostrizione nei corpi cavernosi
• allucinazioni, insonnia: raro fenomeno, interessa i betabloccanti lipofili capaci di attraversare la barriera ematoencefalica

 

Betabloccanti – Controindicazioni

• insufficienza cardiaca: considerata una volta come controindicazione assoluta, oggi i betabloccanti sono entrati a far parte della terapia dello scompenso cardiaco dal momento che, questa condizione, non è solo causata da un deficit sistolico, ma anche da un alterato rilasciamento diastolico e da uno stato di iperattività simpatica che può essere contrastata dall’uso dei betabloccanti. Unica eccezione è lo scompenso cardiaco acuto, per il quale vi è controindicazione assoluta al loro uso
• blocco atrio-ventricolare, malattia del nodo del seno, bradicardia sintomatica (controindicazione assoluta)
• Asma e BPCO (controindicazione relativa) fatta eccezione per le forme gravi (controindicazione assoluta)
• Sindrome di Raynaud
• Feocromocitoma

 

Fonti e approfondimenti

1. Farmacologia-“Principi di base e applicazioni terapeutiche”. F. Rossi, V. Cuomo, C. Riccardi. Edizioni minerva medica.
2. Farmacologia generale e clinica. Bertram G. Katzung. PICCIN.
3. “ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012”. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847 doi:10.1093/eurheartj/ehs104
4. “Role of diuretics, β blockers, and statins in increasing the risk of diabetes in patients with impaired glucose tolerance: reanalysis of data from the NAVIGATOR study”. BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6745.